重磅抗癌新药上市提速 君实、信达生物抢位战开打

（原标题：重磅抗癌新药上市提速 君实、信达生物抢位战开打）

作为时下肿瘤免疫治疗领域研发最火爆的一款新药，抗PD-1单抗的每一个进展都备受业界瞩目。

4月下旬，国家食品药品监督管理总局药品审评中心(CDE)发布了第二十八批拟纳入优先审评程序药品注册申请的公示名单，4个抗PD-1单抗产品赫然在列，入选理由为“与现有治疗手段相比具有明显治疗优势”。

这当中，除了来自外企默沙东的帕博利珠单抗注射液(Keytruda)之外，信达生物的信迪利单抗注射液(IBI308)、恒瑞医药的注射用卡瑞利珠单抗(SHR-1210)以及君实生物的特瑞普利单抗注射液(JS001)均同时被纳入了这批优先审评。

加上此前不久由百时美施贵宝公司率先提交上市申请并已进入优先审评的纳武单抗(Opdivo)，目前共有5个抗PD-1单抗产品已经在国内申报上市。

CDE方面表示：“一旦获得优先审评资格，将在技术审评、药品检验、生产现场核查、临床核查等各个环节予以优先。”业内普遍预计，这一备受期待的重磅品种有望于今年内陆续获批上市，填补中国市场的空白。

截至目前，全球范围内已经上市的抗PD-1单抗仅有Opdivo和Keytruda两个，而国内至今尚未有抗PD-1单抗药物获批上市。此时，两大外资产品和三大国产产品一齐被纳入优先审评，距离PD-1药物中国市场“零的突破”越来越近，上市前的竞速“抢位战”已闻硝烟。

“PD-1是个很热门的靶点，竞争激烈的情况下，抢先一步上市，对企业的市场卡位有重要意义。”国内某抗体药物研发机构负责人李健(化名)对时代周报记者表示，“同时也应该更多考虑中国的临床需求，在适应症和联合治疗的研究方面寻找差异化的机会。”

第一梯队贴身抢位

资料显示，抗PD-1单抗是一种免疫检查点抑制剂。不同于传统药物的治疗机制，抗PD-1单抗并不直接针对肿瘤细胞，其作用机制主要是激活人体T细胞等免疫细胞，通过免疫反应对抗并清除肿瘤细胞。肿瘤免疫治疗是继手术、化疗、放疗之后的新一代突破性肿瘤治疗手段。

在人类至今尚未攻克的癌症面前，肿瘤免疫治疗作为继手术、化疗、放疗之后的新一代突破性疗法，被寄予厚望。抗PD-1单抗亦被视作未来5-10年市场潜力最大的抗肿瘤药靶向药，引得国内外众多药企争相布局。

2014年6月，百时美施贵宝与日本小野制药联合开发的抗PD-1单抗Opdivo在日本获批上市，成为全球首个PD-1靶点的抗体药物。在美国，却是默沙东抢了先机。2014年9月，默沙东开发的Keytruda率先获得美国FDA批准。同年10月，Opdivo也紧随其后进入了美国市场。

此后，双方在适应症拓展上相互追赶，不断扩大使用范围，全力抢夺更大的市场份额。据两公司公告披露，2017年Opdivo和Keytruda的全球销售额已分别达53亿美元和35亿美元。

回到中国市场，尽管尚未有PD-1抗体药物上市，但临床研发非常活跃，同场竞争的更不只有外资巨头。从目前研发的进度来看，百时美施贵宝、默沙东和本土企业信达生物、君实生物、恒瑞医药、百济神州均处于第一梯队，同时抢夺首批上市的位置。

进口产品中，上市步伐领先一个身位的是百时美施贵宝。2017年11月2日，百时美施贵宝的Opdivo 以国际多中心临床数据向CDE提交上市申请，并于当年12月被纳入优先审评。默沙东的Keytruda在国内的新药申请也于2018年2月11日获得CDE受理。

国产品种方面，则是“四雄”竞速。事实上，君实生物的特瑞普利单抗是国内首个获批临床的抗PD-1单抗，最早在国内开展临床试验。但在临床试验进度上，信达生物、恒瑞医药和百济神州却有后来居上之势，均先于君实生物进入到了Ⅲ期临床。

信达生物率先冲刺上市。2017年12月13日，其信迪利单抗的新药上市申请获CDE受理，几乎紧随着Opdivo的上市申请时间。作为首家递交国产抗PD-1单抗的企业，信达生物赢得了一片欢呼。

然而事情的进展却一波三折。今年3月初，“信达PD-1单抗被劝退”的消息意外传出，引起一片哗然。信达生物方面出来回应称，公司的抗PD-1单抗上市申请系主动撤回，但正在补充材料再次提交。

直至4月19日，信达生物重新提交的上市申请再次获得CDE的受理。可惜的是，“首家申请上市”的位置已被君实生物抢了过去。君实生物特瑞为利单抗的新药申请已于3月20日获得受理。

“A股药王”恒瑞医药当然也不甘落后。其卡瑞利珠单抗的上市申请在4月23日也获得了CDE的受理。赶巧的是，就在受理当日，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗与其他4家的抗PD-1单抗一同被纳入了最新一批优先审评程序。

百济神州则因同步开展国际多中心临床进度稍慢，至今尚未在国内提交上市申请，但其BGB-A317的食管癌、肝癌等适应症的国际多中心临床已进行到Ⅲ临床，在海外研发的进程遥遥领先。

“从临床进度和递交上市申请的时间来看，三大国产抗PD-1单抗不相上下，与进口品种仅相差3-4个月，估计未来获批上市的时间差距不大。”李健向时代周报记者指出，“虽然国产品种有望和进口品种站在同一起跑线上，但也要看到这次各自申报的适应症是有所差异的。”

从上述抗PD-1单抗申报的适应症来看，百时美施贵宝申报的适应症为非小细胞肺癌，君实生物申报的适应症为黑色素瘤，而信达生物和恒瑞医药申报的均为霍奇金淋巴瘤。

滚动申报加速审评

值得注意的是，从获得临床批件到提交上市申请，信达生物的信迪单抗仅用了15个月，而君实生物和恒瑞医药的抗PD-1单抗也不过花了2年左右时间。

据临床研究登记信息显示，这三个国产抗PD-1单抗本次均以Ⅱ期临床数据直接申报上市。这种情况此前在国内较为少见。

事实上，自2015年药品审评审批改革启动以来，CDE的审评策略变得越来越灵活，审评政策和资源向临床急需的新药和短缺药品倾斜。

目前，肿瘤免疫治疗在国内仍处于探索和试验阶段，未被满足的临床需求极为迫切。抗PD-1/PD-L1单抗虽然在逐步降价，但每次100毫克的治疗费用也在2.5万-3万元之间，高昂的费用直接限制了患者的使用。

基于这一点，CDE有意推动国产抗PD-1/PD-L1单抗加快审批上市，尽快满足晚期肿瘤患者急迫的临床用药需求。考虑到此前国内并无抗PD-1/PD-L1单抗申报上市的先例，CDE自2016年起就针对该类产品的关键临床设计方案设计与国内进行抗PD-1/PD-L1单抗研发的药企进行多次多方沟通交流。

但从沟通交流的情况来看，各家申请人的数据完整性及可评价性参差不齐。为此，CDE于今年1月份特地组织召开了“抗PD-1/PD-L1单抗申报资料要求专题研讨会”，对该类产品研发中的主要问题和申报资料给予明确的政策指引。

2月8日，CDE正式发布《抗PD-1/PD-L1单抗品种申报上市的资料数据基本要求》(以下简称“《基本要求》”)，允许企业以客观缓解率(ORR)为主要终点的单臂临床研究结果申报上市，允许企业以滚动申请形式分阶段提交临床数据。

“通常来讲，单臂试验的入选病例数较少，患者入组比较容易完成，更有利于产品快速上市。”李健告诉时代周报记者，“在临床急需又无药可用的情况下，如果新药的早期数据能够表现出明显的安全性和有效性，通过单臂试验缩短上市时间，对于满足急迫的临床需求很有意义。在严谨的科学与效率之间找到一个平衡，安全和有效是前提。”

CDE在《基本要求》中亦强调，“开展以ORR为主要终点的单臂研究进行有条件批准的品种，需要获得支持上市的关键有效性和安全性数据。”

美国亦有很多通过突破性疗法、加快审批等路径申报上市的药物案例，多针对罕见病、恶性肿瘤等疾病。此前，默沙东的Keytruda在美国的申报策略即为滚动申报，根据Ⅰ期临床试验数据申报上市，实现对Opdivo的超车。

此外，CDE还在《基本要求》中表示，企业提交抗PD-1/PD-L1单抗品种上市申请时，可同时申请优先审评。一旦获得优先审评资格，将在技术审评、药品检验、生产现场核查、临床核查等各个环节予以优先。

潜力与压力

作为肿瘤免疫治疗的开路先锋，抗PD-1单抗自面世以为就是一款头顶光环的明星药物。制药企业摩拳擦掌，想抢占“首家上市”位置的心态无疑源于巨大的市场蛋糕诱惑以及可以预见的激烈竞争。

自2014年上市至今不过三年多的时间，抗PD-1单抗的年销售额已经迅速攀升至几十亿美元。数据显示，截至2017年末，Opdivo和Keytruda已分别累计贡献了96.7亿美元和58.3亿美元。

再看回中国市场。据统计，我国每年新增肿瘤患者数量约429万人，其中约200万人可以适用抗PD-1单抗进行治疗，国内市场潜力超过460亿元。

另一个不可回避的事实是，抗PD-1/PD-L1单抗的在研厂家众多，扎堆现象严重。根据药渡数据，全球共有约160个抗PD-1/PD-L1单抗正在开发中，涉及1502项临床试验，其中有1105项是组合疗法。

国内的情势亦不容乐观。来自CDE的数据亦显示，目前国内已有16个抗PD-1/PD-L1单抗获得临床批件，并在不同瘤种间开展临床试验。产品虽未上市，竞争已经白热化。

在李健看来，国内的抗PD-1/PD-L1抗体药物大多数都是重复开发，鲜有差异化创新，且扎堆于热门的适应症。“国内企业首批申报的适应症都是疗效较好的霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤，这些小瘤种在中国的发病率并不高。未来真正的较量在肺癌、肝癌、胃癌等高发、难治的实体瘤上。”

除了信达生物、君实生物、恒瑞医药、百济神州的进展较快之外，还有誉衡药业、沃森生物、百奥泰、康方生物、丽珠单抗等企业的抗PD-1单抗也已进入Ⅰ期临床试验阶段。

面对虎视眈眈的追赶者，位于第一梯队的企业不得不加快开发的步伐。

从临床登记信息来看，君实生物特瑞普利单抗的黑色素瘤已经在Ⅲ期临床，晚期尿路上皮癌、鼻咽癌、胃癌等适应症处在Ⅱ期临床。2018年1月，特瑞普利单抗获得FDA临床批件，现已在美国开展临床试验。

信达生物则在肺癌上发力，其信迪单抗在针对非小细胞肺癌的适应症上已经进展到Ⅲ期临床。百济神州亦不甘落后，其BGB-A317肺癌、肝癌、食管癌的适应症均已进入到临床Ⅲ期。

除了单药治疗之外，近些年国外药企在组合疗法上亦进行了不少尝试，已有一些临床研究结果显示，抗PD-1单抗与其他靶点的免疫治疗药物、化疗药、小分子靶向药等进行联合用药能够达到更好的抗肿瘤效果。

“多药组合联用可以减小单药的剂量，缩短疗程，降低副作用风险。”李健认为，联合用药是抗PD-1单抗未来的研发主流方向之一。

因拥有丰富的抗肿瘤产品管线，恒瑞医药在组合疗法上的布局显得更为积极。公开信息显示，恒瑞医药正在探索抗PD-1单抗联合阿帕替尼、化疗、放疗等多个组合疗法。其中，卡瑞利珠单抗联合化疗用于一线治疗非小细胞肺癌的临床试验已经进展到Ⅲ期。