怎么又是头对头K药？

（原标题：怎么又是头对头K药？）

看到在clinical trials网站上，BMS登记了一项三期临床试验NCT06561386，Anti-PD-1抗体Nivolumab（O药）+Anti-LAG-3抗体Relatlimab， 在PD-L1表达量为1-49%的非鳞状晚期非小细胞肺癌的一线治疗中，默沙东Anti-PD-1抗体Pembrolizumab（K药）联合化疗的，头对头比对三期临床试验，这一临床试验虽不敢说是标志性事件，但是意义也十分重大，可以说是BMS在免疫治疗ICI组合上的又一次大胆且大力的尝试，也是实体瘤治疗一线去化疗的一次尝试。头对头的临床试验往往花费巨大，那么这位免疫治疗ICI联用先驱，在开出了O+Y之后又是什么原因使他豪掷千金，开出这样一个头对头临床呢？

关于这一点，其实在我先前的文章“使用Anti-PD-1抗体，PD-L1是完美Marker吗？” 网页链接就有提到过，LAG-3是靶向耗竭T细胞的又一有力靶点。这里引用两段：“传统观点认为anti-PD-1抗体的作用是依赖PD-L1来实现的, 传统观点认为PD-1作为一种重要的免疫抑制分子，PD-1与肿瘤细胞上的PD-L1结合，抑制T细胞，逃避肿瘤免疫应答。Anti-PD-1抗体的作用就是阻断PD-1与PD-L1之间的结合，让免疫细胞得以保持活性，恢复其对肿瘤细胞的识别和杀伤力。”“目前已经有了许多新的观点，很大一部分观点认为，anti-PD-1抗体结合的只是PD-1阳性的细胞，而PD-1阳性的细胞很大一部分正处于耗竭状态，那么什么是T细胞耗竭呢？T细胞耗竭（T Cell Exhaustion）就是指慢性感染或者癌症患者由于长期暴露于持续性抗原或慢性炎症，体内T细胞功能丧失。疲惫的T细胞逐渐失去效应功能，记忆T细胞特征也开始缺失。研究表明通过阻止PD-1等抑制性通路，这种耗竭是可以逆转的，至少部分逆转。当然PD-1阳性的细胞中耗竭T细胞只是一个子集亚群，耗竭T细胞的marker研究还有很多，如CD73，LAG3，TIM-3等，靶向这些通路的抗体都有逆转T细胞耗竭的潜力。”

那么这里再次简单介绍一下T细胞耗竭，在慢性病毒感染和癌症中，持续的刺激驱动了抗原特异性T细胞的耗竭。耗竭的CD8+ T细胞失去了增殖能力和多功能性，从而削弱了对疾病的效应。耗竭T细胞的标志包括多种抑制性受体（inhibitory receptors，IRs）如程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和淋巴细胞活化基因3（LAG-3）的持续共表达以及由转录因子TOX控制的独特的转录和表观遗传程序。在T细胞耗竭领域的一个重大转折点是发现阻断PD-1通路可以至少部分恢复耗竭T细胞的活性。这些发现揭示了IRs在抑制耗竭T细胞反应中的关键作用，并为在慢性感染和癌症患者中阻断该通路铺平了道路。尽管有一定的效果，但单独阻断PD-1通路在大多数患者中不足以导致持久的疾病控制。实际上，与PD-1共同靶向其他IRs可以进一步改善耗竭T细胞的恢复活性和疾病控制。特别是，PD-1和LAG-3的联合阻断协同增强了T ex细胞的扩展和效应功能，从而减少了疾病进展。此前的临床试验显示，与单独使用Nivolumab（O药，抗PD-1单抗）相比，Nivolumab（O药，抗PD-1单抗）与Relatlimab（抗LAG-3单抗）联用可改善晚期黑色素瘤患者的无进展生存期和总生存期，且Nivolumab（O药，抗PD-1单抗）+Relatlimab（抗LAG-3单抗）的安全性高于Nivolumab（O药，抗PD-1单抗）+Ipilimumab（Y药，抗CTLA-4单抗）。

那么这里再简单介绍一下LAG-3这一靶点，LAG-3全称为淋巴细胞活化基因3（Lymphocyte Activation Gene-3），又名CD223，其主要功能是负调控T细胞的功能，属于免疫球蛋白超家族的成员。LAG-3的主要配体为MHC II类分子。LAG-3与MHC II的结合比CD4与MHC II的亲和力高100倍左右，LAG-3与MHC II的结合比CD4与MHC II的亲和力高100倍左右，这使得LAG-3能够有效竞争并抑制T细胞的活化。LAG-3在多种实体瘤的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中高表达，尤其是在TIL中耗竭的T细胞上往往高表达。使用Anti-LAG-3抗体阻断LAG-3可以通过促进NK受体基因的表达，解除对CD94/NKG2通路的抑制，依赖于应激配体Qa-1b的肿瘤杀伤能力增强等途径，在包括TOX、细胞杀伤和CD94/NKG2，这些涉及免疫监视和对感染、应激或癌变细胞的识别和清除的通路，促进TIL的增殖以及细胞因子的分泌，对肿瘤细胞形成杀伤。同时研究发现，使用抗LAG-3单抗+抗PD-1单抗不会有冗余的功效，反而相互促进，协同发挥功能。

一句话总结一下这些理论和临床结果，抗PD-1抗体+抗LAG-3抗体联用可以协同发挥功效，通过逆转T细胞耗竭，发挥安全高效的抗肿瘤效果，如果后续成功将为去化疗做出新的突破提供新的思路。

那么看到这里，就又不得不提到康方生物了，康方极有见地的早早布置了PD1+LAG3/CD73这些涉及T细胞耗竭靶点的双抗，希望康方生物等中国企业可以在这一领域做出属于自己的突破。

图片来源：康方生物官网

写在最后，因为比较忙又头对头开的比较突然，虽然心里脑里有过相关的储备预期，但是写出来还是有一点赶，先发出来和大家互相学习互相交流吧，这部分工作其实国内除了康方像信达之类的公司都在这个领域有一些工作，但是最像的还是康方这个，也是希望大家都能有所突破，证明中国生物科技的力量吧，如果觉得写的不好，还请大家多多见谅，部分内容出自康方生物官网和Ngiow SF, Manne S, Huang YJ, et al. LAG-3 sustains TOX expression and regulates the CD94/NKG2-Qa-1b axis to govern exhausted CD8 T cell NK receptor expression and cytotoxicity. Cell. 2024;187(16):4336-4354.e19.如有侵权请联系删除。文章仅作学术交流分享，不构成投资建议，风险提示：本文所提到的观点仅代表个人的意见，所涉及标的不作推荐，据此买卖，风险自负。$康方生物(09926)$ $信达生物(01801)$ $恒瑞医药(SH600276)$