绿叶创新药或首入美国市场 “剂型创新”成为中国新药研发第三路径？

绿叶创新药或首入美国市场 “剂型创新”成为中国新药研发第三路径？

导读

药品研发主要有三个方向：寻找全新药物、仿制药和剂型创新。绿叶制药选择了第三种，这与研发全新药物相比，具有风险较小、技术壁垒高、竞争力强的优势。或更加适合中国药企的实际情况。

本报记者 朱萍 北京报道

近日，绿叶制药（02186.HK）宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）确认其研发的利培酮微球注射剂（LY03004）不需再进行任何临床试验，可在美提交新药上市申请（NDA）。

据悉，这将节省4000万美元资金及2-3年时间，并有望成为第一个获批在美上市的“中国新药”，也意味着，中国第一个自主研发的微球制剂产品或将进入美国市场。

近年来，绿叶制药一直在加大新药研发力度。在绿叶制药集团高级副总裁李又欣看来，此款新药是绿叶制药研发上选择剂型创新方向的具体实践。他认为，此种创新方向虽然技术门槛更高，但临床风险较低、审批时间更短，并向21世纪经济报道记者透露，根据研产品计划，绿叶制药在未来几年可能连续有产品向美提交新药上市申请。

对于10月7日绿叶制药公布的新药消息，市场给予了充分肯定。10月8日，绿叶制药股价当日收盘涨幅6.8%，盘中股价一度达到8.8港元，较前日收盘价7.61港元上涨13.52%。

据了解，目前利培酮长效注射剂全球市场规模为12亿美元左右，有机构估算，若进展顺利，上述新药将给绿叶制药带来每年3亿美元左右的市场空间。多家机构也看好此新药，认为这将对绿叶制药业绩增厚起促进作用。申银万国证券分析师桂浩明认为，FDA门槛很高，绿叶制药能够得到认证绝对是一大利好。不过，桂浩明同时指出，在未来市场能否如鱼得水，还要看公司对商业市场的把控，因为能够通过审核和取得商业化成功是两个概念。

或成首个在美上市新药

绿叶制药集团成立于1994年，二十年之后登陆香港主板，在烟台、南京、北京、泸州等地设有生产和研发基地。绿叶制药是一家以研发为基础的制药企业，目前约有30个上市产品，覆盖抗肿瘤、心血管、消化及代谢等领域，核心为5种主要产品，其中4种享有专利保护并用于治疗或预防高发疾病，包括癌症、心血管疾病及糖尿病。

此次绿叶制药通过FDA审批的利培酮微球注射剂，是一种以肌肉注射方式治疗精神分裂症的制剂，相比目前市场上最有效的精神分裂症药物，绿叶制药的微球注射剂可以简化治疗方案并节省医疗资源。

据了解，利培酮是美国强生公司上市的药物，2007年强生的利培酮达到34.20亿美元的高峰，目前利培酮长效注射（Risperdal Consta）是市场上的主力，2014年强生公司利培酮全球市场为14.34亿美元，其中利培酮长效注射剂占12亿美元。但强生产品存在局限性，在首次注射后无法立刻达到血药浓度，必须口服三周药物，这是造成精神分裂症病人用药依从性不佳的一大软肋。

在业内人士看来，中国药企通过美国FDA批准、成功进入美国市场并不容易。

在美国申请新药，第一个阶段是新药临床试验申请，分为一、二、三期，此阶段耗资大、费时长、门槛高，完成时间最少在五年以上。之后是新药上市申请阶段，一般由药理、化学、医学、统计、药物动力、细菌学等不同专业人员成立审核小组审评，依据美国法令规定，整个审核过程需要在10个月内完成。

而绿叶制药此次新药申请也是基于各种扎实的数据才得以过五关斩六将。

据介绍，在9月10日绿叶制药与FDA的会议上，FDA确认，今年早些时候完成的、由美国108名病人参与的关键性临床实验，足以支持LY03004通过505（b）（2）的途径而在美国提交NDA，其不需要再进行包括第三期在内的任何临床实验。目前绿叶制药已开始准备LY03004的NDA报告。

“开始我们提出不做第三期临床试验时，FDA当即拒绝接受我们的提议，认为这是不可能的事情，但我们提供的详尽试验数据逐渐改变了FDA的想法，最后从提出来即遭拒绝，改变为模棱两可，再到可以接受。”李又欣向21世纪经济报道记者讲述了绿叶制药新药申请的过程。

“FDA会对我们提供的数据进行比照，其中还包括很多FDA掌握的不公开数据，他们手上掌握的是面，我们只是一个点。直到他们认为‘完美’的新药没有风险，并且具有的疗效和副作用都能得到证实时才可以通过。这里面并不存在运气成分，因为FDA要求很严格。”李又欣向21世纪经济报道记者介绍。

李又欣还透露，除了在美国申请新药外，绿叶制药还打算在欧洲及日本进行申请、上市。

“新药的申报是一个很繁复的工程，每个地区和国家的规定都不一样，需要进行不同的准备，申报的工作量也是相当之大。”

据了解，在此次利培酮微球注射剂新药申报的过程中，有一个100人左右的团队在为之进行努力，其中包括很多熟识FDA政策，在国际注册一线的人士。

剂型创新道路

而对于此次新药技术是否会出售获利，李又欣回复称，这个要根据公司的发展战略来决定的。在业内人士看来，是否出售新药技术，要看绿叶制药对短期及长期利益的考虑，同时也要看绿叶制药的整个战略布局。

不久前，江苏恒瑞医药股份有限公司（下称恒瑞医药）的创新药让其获利颇丰，据了解，恒瑞医药以7.95亿美元的价格，将具有自主知识产权的创新生物药品国外权益出售给美国Incyte公司。

绿叶制药集团董事长刘殿波曾经公开表示：“绿叶要做国际市场的竞争者，而不愿意只做一个新制剂的供应者。” 由此看来，绿叶不会轻易出售这个产品，而更多是希望通过公司自身参与以及合作的方式，来真正实现他们成为一家国际化公司的梦想。

从刘殿波的表态可以看出绿叶制药的“野心”。与此同时，绿叶制药也一直在加大研发投入，走创新药道路。

据了解，目前绿叶制药建成了国内第一个长效和靶向制剂国家重点实验室，此次研发的利培酮微球注射剂即是其中成果之一；另外，绿叶投资还在从事单抗相关药物研发，已经建成国内第一个自主研发的转基因动物全人单克隆抗体药物平台，在转基因小鼠血清中已经检测到抗原特异性全人抗体表达。

此外，近年来绿叶制药还在通过连续并购加快发展步伐。

2006年底，绿叶制药停止了全部原料出口业务，并以8000万元收购癌症放疗辅助用药“希美纳”和其市场销售网络，进入肿瘤治疗领域，后又花费3.45亿元买下思科、南京康海两家抗肿瘤制药企业，丰富相关产品阵营。

2007年，绿叶制药收购了北大维信生物科技有限公司股权，2年后增持该公司股份至69.55%，成为第一大股东，拥有了降脂药血脂康的产权；2011年绿叶完成对四川宝光药业全资收购，高起点进入糖尿病领域，辐射西部地区，进一步完善全国地域性布局。今年7月，绿叶制药的母公司绿叶集团收购了新加坡基因测序公司Vela Diagnostics，助力精准医疗，开发出具有针对“基因”水平的靶向药物疗法。

在今年7月路透社举办的一次活动中，绿叶制药集团国际投资总监彭立军在演讲中指出，随着生产质量要求的不断提升，监管越来越严格；同时，同类产品不断增多，招标竞争更加激烈；加之上市周期漫长以及新药报销程度低的不利环境，药企发展面临着前所未有的挑战。

在彭立军看来，即便药企在创新环节投入了足够多的资源，也不一定能在中国市场环境下取得相对应的回报，他建议把目光投向海外市场，另寻出路。中国创新药开发，可以尝试利用北美市场的商业化优势来弥补国内市场机制的不足。

而李又欣则向21世纪经济报道记者指出，真正有潜力的国际市场还是欧美日等发达地区，中国制药企业从原料药出口向创新制剂出口转变是突破的关键。

据了解，目前国内原料药出口占医药保健品出口总额的近一半比例，制剂出口的品种还很少，而且基本是仿制制剂，据中国医药保健品进出口商会统计，2014年国内共有64种制剂出口国外，而出口的市场主要集中在欠发达国家。从认证的制剂品种来看，剂型以普通片剂为主，无菌制剂则比较少。

李又欣分析认为，目前药品研发主要有三个方向：一是寻找全新分子结构的药物研发，这条路风险最高、回报也最高，而且需要耗费大量的资金和时间成本；第二种是仿制药，即是在药品专利期结束后，单纯地克隆其分子结构的药品，此路径属于低门槛低风险，但利润空间会被挤压，而且很容易被淘汰；第三种是剂型创新，即新型给药系统，包括长效与靶向制剂的研究。

“绿叶制药选择的是第三种。新型给药系统多采用市场上已成熟的药物，与新化合物研发相比，新制剂研发风险较小，但技术壁垒高，竞争力更强。”李又欣解释称。

中商产业研究院大数据库（AskCIData）显示，2014年中国A股150家医药制造企业研发费用支出总额为120.9亿元，复星医药以6.8亿元研发支出排各公司首位。但与国外药企的差距仍然很大，据GEN发布的2014年全球药企研发支出数据显示，25家药企在2014年累计支出1004.41亿美元用于研发，仅罗氏一家在2014年的研发投入即为103.67亿美元，为上述中国150家药企的数倍，另外有17家超过20亿美元。

据了解，绿叶制药一直较为重视研发工作，每年都拿出相当比例的销售收入作为研发经费。9月29日绿叶制药发布的2015年中期报告显示，截止2015年6月30日，绿叶集团的研发团队由285名雇员组成，包括医学、制药及其他相关领域的35名博士及133名硕士，绿叶集团在中国共获得277项专利并有55项专利处于申请阶段，在海外共获得102项专利并有79项专利处于申请阶段，另外在中国拥有处于不同开发阶段的21种在研产品。