第二季度监管看点：FDA的这四个决定，或将产生重大影响

（原标题：第二季度监管看点：FDA的这四个决定，或将产生重大影响）

FDA可能会批准一款针对杜氏肌营养不良症的基因疗法、两款RSV疫苗和一款备受关注的ALS药物。

多年来，呼吸道合胞病毒(RSV)一直困扰着产业界，现在，FDA很可能要接连批准辉瑞和GSK的全球首款和第二款RSV疫苗的上市申请；在2022年批准了创纪录的三种针对遗传性疾病的基因疗法后，FDA是否会批准Sarepta Therapeutics针对杜氏肌营养不良症的基因疗法，可能暗含着其对该领域更开放的监管态度；与此同时，FDA是否批准Biogen的ALS药物tofersen，可能开创一个重要的先例；最后，继去年11月FDA批准Rebiotix公司的粪便微生物组疗法Rebyota上市后，微生态疗法开发领域可能要迎来另一个重要里程碑，第二款药物能否获批，将在4月见分晓。

不止是对企业本身，FDA的四项决定对全球相关赛道的创新企业和投资者，对生物技术和制药行业都可能产生广泛而重大的影响。

FDA去年批准了三种针对遗传性疾病的基因疗法，业内观察人士认为，这一迹象表明FDA对这些复杂药物的态度正在转暖。第四款可能会在本季度到来，届时FDA将决定是否批准Sarepta用于治疗杜氏肌营养不良症的基因药物。

FDA已经批准了多种治疗杜氏肌营养不良症药物，其中Sarepta就有三种药物获批。这三种药物的作用机制，都是通过屏蔽（跳跃）抗肌萎缩蛋白（抗肌萎缩蛋白，Dys）基因中的外显子53来促进功能性抗肌萎缩蛋白的产生。然而，这些药物的益处被认为是有限的，而且它们只能在有限的杜氏肌营养不良症患者群体中使用。

如果获得批准，SRP-9001将成为第一款治疗杜氏肌营养不良症的基因疗法。能否获批，则很大程度上取决于治疗药物SRP-9001本身的功效。该公司指出，根据对照实验，接受SRP-9001治疗的患者可能比未接受治疗的患者情况好得多。

用功能性基因替换其背后的缺陷基因，SRP-9001有望更明显地改变疾病的进程。但是这仍然没有得到证实，而且还不清楚监管机构的态度。更重要的是，SRP-9001没有达到迄今为止唯一一个安慰剂对照试验的主要目标。更进一步的临床试验正在进行中，结果预计在今年晚些时候出来。

上个月，FDA表示希望进一步深入研究这个问题（不设审核小组），但突然转变态度，FDA又决定召集一个专家小组审查Sarepta的申请。决定的最后期限是5月29日，会议在之前举行。2016年Sarepta的第一种杜氏肌营养不良症药物（现在被批准为 Exondys51）的顾问委员会会议充满争议和戏剧性，但最终药物还是获批了。这次会议可能也会引起争议。但不管审核过程出现多大反转，审核的最终结果才是关键。

事实上，FDA过去一直因为技术限制和伦理问题，对基因疗法的态度一直十分谨慎和保守，最近，FDA却对基因疗法表达了公开支持。4月5日，FDA生物制品评估和研究中心(CBER)的负责人Peter Marks在由FDA的一个游说团体主办的网络研讨会上表态，如果FDA在接下来的几年里每年只批准两到三个基因疗法药物，“将会是一个失败。”

Marks博士表示，在他看来，获批基因疗法的数目应该以接近指数增长的速度爆炸性上升。为了达到这一目标，Marks博士和CBER提出了四大举措：通过创新研究改进基因疗法的生产；澄清如何使用加速批准通道批准基因疗法；与全球其它监管机构协同基因疗法的批准决策；将推动新冠疫苗和疗法开发的相同策略用于加速罕见疾病疗法的开发。

下个月可能对ALS药物研发产生重大影响，因为FDA预计将对一种实验性的、受到密切关注的治疗方法作出开创先例的决定。

Biogen研发的反义寡核苷酸药物tofersen是为了治疗ALS，根据一项三期临床试验的结果，tofersen可以延缓和减少由SOD1基因突变引起的运动神经元病的疾病进展。虽然没有达到28周时显著临床改善的主要终点，但研究者在试验延长至52周时发现有运动和肺功能的显著改善。

尽管未达到主要终点，Biogen公司仍向FDA提交了该药物的加速审批申请。

2月，FDA召集了顾问小组，收集有关tofersen的信息。Biogen表示，研究结果是积极的，其中包括tofersen大幅减少了一种称为神经丝轻链蛋白（neurofilament light chain，NfL）的“生物标志物”。当神经细胞受损时，这种“神经丝轻链蛋白”在大脑和脊柱周围的血液和液体中的含量会升高。在Biogen的研究中，服用其研发药物的患者比服用安慰剂的患者”神经丝轻链蛋白显著下降。

在这次会议上，FDA出席的9名顾问小组一致投票认为，tofersen对这种蛋白质的影响“相当有可能”预测临床疗效，这是加速批准的核心要求。

迄今为止，少数获得批准的ALS药物都是基于它们在功能或生存方面的益处。如果FDA批准了tofersen，这将是ALS药物领域第一次基于“生物标志物”数据获批上市。FDA的最终决定应该不迟于4月25日，预计将影响 ALS研发者如何设计他们的临床试验以及如何与监管机构进行沟通。

QurAlis也是一家专注于ALS和其他神经退行性疾病的Biotech，该公司CEO Kasper Roet 说: “我认为，如果我们能够使用像“神经丝轻链蛋白”这样的生物标志物来获批ALS疗法，那将是非常棒的，真的是一个非常积极的进展。”协助Biogen临床试验患者招募的QurAlis公司首席医学官Angela Genge博士在接受BioSpace采访时表示，这会对Biogen和Ionis以外的其它公司也产生重要影响。“在ALS领域，我们已经为找到一个预测疗效和疾病进程变化的生物标志物等待了30年。”她说，“我真切期望，这是生物标志物和精准医疗驱动ALS疗法开发时代的开始。”

去年11月，FDA批准Rebiotix公司的粪便微生物组疗法Rebyota（RBX2660）上市。这是FDA批准的首款微生物组疗法，是该领域的重要里程碑。

第二款获批药物可能会在本季度出现，结果得等到FDA对Seres Therapeutics生产的药物SER-109做出裁决才能见分晓。如果SER-109获批，这将给整个微生态疗法赛道再度注入信心。

Seres一直是微生物组药物的主要开发商之一。这家生物技术公司由Flagship Pioneering在10多年前创立，是该赛道第一家上市公司。然而，自2015年IPO以来，该公司在试图将一种微生物药物推向市场方面，走的并不顺利。

SER-109用于治疗一种名为艰难梭状芽胞杆菌( Clostridioides dilicile，C. diff)的反复感染，2016年的II期临床试验失败，这对作为新兴的药物——整个微生物组疗法赛道都是一个打击。几年后，溃疡性结肠炎治疗方法也未能通过验证。这些挫折使得 Seres的股价一直低迷。

Seres在2016年的数据之后调整了SER-109的试验计划，并在2020年报告了第三阶段试验的成功。它相信自己比竞争对手更有优势，因为不像 Rebyota通过直肠给药的，SER-109是口服的。

Jefferies的分析师Chris Howerton在3月写道，FDA 的决定对Seres公司有着重要的财务影响，因为Seres公司的现金余额正在减少。截至2022年底，该公司在银行的存款为1.81亿美元，但一旦获得FDA批准，它将从合作伙伴Nestle Health Science获得1.25亿美元的里程碑付款。

预计FDA将在4月26日之前决定是否批准Seres的申请。

除了Seres ，包括Finch和Vedanta Biosciences公司在内的其他公司也在开发针对炎症性肠病的微生物组药物。

2017年，中国科学院启动了人类微生物组计划，新一轮微生物组技术研究和开发进入了研究热潮，微生态疗法进入快速发展阶段，国内同样涌现出了像未知君生物、慕恩生物等微生态疗法研发公司。

辉瑞和GSK在RSV疫苗上的竞争十分激烈，今年2月28日和3月1日，辉瑞和GSK分别接受FDA同一顾问小组的询问，两次询问会议仅相差一天。

2月28日，辉瑞宣布FDA专家委员会支持FDA批准其RSV疫苗。FDA专家委员会以7:4投票结果认可其RSV疫苗的安全性和有效性。FDA将在2023年5月之前做出最终决定。

2023年3月1日，GSK宣布FDA专家委员会以12:0投票结果认可其RSV疫苗的有效性，以10:2投票结果认可其安全性，支持批准RSV疫苗获批上市。FDA将在5月3日做出最终决定。

如果他们能在5月的最后期限之前得到批准，那么将成为首款和第二款获批的RSV疫苗。

对RSV疫苗的探索始于1960年代，60年来，研究人员的努力一直未能攻克RSV，60年后的今天，RSV疫苗研发终于初现曙光。

两家公司的RSV疫苗得到了上万名志愿者参与的后期临床试验数据的支持。去年8月，辉瑞报告说，与安慰剂相比，它的针剂在预防至少有两种症状的老年人感染方面有效率为67% ，对更严重疾病的防护更强。GSK10月份发布的三期临床结果显示，其疫苗预防下呼吸道感染病例的有效率为83% 。

虽然小组成员一致认为数据证明了疫苗的有效性，但他们对安全性、与其他疫苗联合使用以及长期保护等问题仍存在疑问。

在注射辉瑞的疫苗后，出现两例罕见的自身免疫综合征吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré），在GSK的试验中也出现一例。GSK试验中的调查人员还观察到了两例急性播散性脑嵴髓神经根神经炎(acute disseminated encephalomyelitis，一种神经系统疾病) ，它们是在GSK的RSV疫苗与流感疫苗联合使用时发生的。其中一名患者三周后死亡。

FDA顾问们希望获得更多有关辉瑞疫苗安全性的数据，以及与其他疫苗一起使用时的情况。SVB分析师David Risinger写道 “我们相信，尽管委员会对辉瑞的疫苗表示了不冷不热的支持，但该疫苗仍有可能获得批准。”但FDA可能会要求获得更多数据，并推迟该疫苗的上市时间。GSK说，自己正在进行更多的安全性研究，以进一步评估与其疫苗相关的风险。

在美国，每年至少有6万名65岁及以上的成年人因RSV感染而住院治疗，至少有6千人死亡。除了辉瑞和GSK，Moderna和Bavarian Nordic也在研制疫苗。Moderna的RSV mRNA疫苗也获得三期临床可喜成果，预计年中递交上市申请。

此外，强生最近出人意料的表示，将停止RSV疫苗的开发。

如果获得批准，GSK的疫苗可能很快成为公司领先的疫苗之一，该公司高管最近预测，它可能像其带状疱疹注射疫苗Shingrix一样成功。Guggenheim Securities分析师Evan Wang预测，GSK的RSV疫苗年销售额峰值可能达到28亿美元。

海外三巨头肉搏，百亿市场的争夺战，一触即发，国内却是另一番景象。目前，国内RSV疫苗玩家不多，国产RSV产品处于临床阶段的有爱科百发、艾棣维欣、优锐医药等。优锐医药于2022年11月14日宣布其MVA-BN RSV疫苗III期临床研究申请在中国获批，昨日其海外合作方丹麦生物技术公司Bavarian Nordic宣布完成III期临床入组，预计年中将有疗效数据读出。艾棣维欣自主研发的BARS13则处于II期临床阶段。

参考文献：FDA decisions to watch in the second quarter，Biopharma Dive