对本土创新药的几点随想

（原标题：对本土创新药的几点随想）

I. ADC（抗体偶联药物）这么火，会不会取代掉IO（肿瘤免疫疗法）的临床空间？

ADC里的抗体主要是导航用的，载荷才是毒杀关键，本质上是装了精确制导的新时代新化疗，所以要替代也是替代化疗。ADC是靶向肿瘤细胞去“毒杀敌人”，IO是靶向免疫细胞来“强化自己”，我们完全可以在充分释放自己潜力的同时去尽量攻击敌人，所以，ADC与IO是天然的合作联用对象，而不是谁取代谁；“ADC+IO”联用的去化疗方案很可能会是未来抗癌的一大主流发展方向。

就算是单药去头对头，IO的临床性能也未必就弱于ADC。比如二三线宫颈癌，唯一在中大规模临床中确证临床优势的ADC药物（tisotumab vedotin）实现24%的ORR=24%和12.1月的mOS，明显不如IO药物PD1/CTLA4双抗的33%ORR和17.5月mOS。ADC作为高度异质化的药物，存在靶点的限制和适应症的差异，很难广谱抗癌，比如DS-8201在HER2+乳腺癌中疗效十分惊人，但在HER2+胃癌中的优势明显弱化，到了HER2+尿路上皮癌则是直接拉胯，对于并非HER2驱动的肺癌、肝癌等癌种也是无效，局限也很明显。多数抗癌场景下，ADC和IO都是各有千秋。

II. 某公司PD1双抗在1L NSCLC适应症开发中受挫，是否证明了PD1双抗优势不大？

一个产品在一个适应症受挫，并不等于这个产品不行，更不等于整个赛道都不行。

首先，就算一款PD1双抗不行，也不能推导其它PD1双抗也不行。双抗、ADC这样的工程化抗体属于“门槛长在门里头”，不同的HER2 ADC性能可以有云壤之别，不同的PD1双抗之间性能也可以相去甚远。

比如KN046在联合化疗1L sqNSCLC的中期分析中OS未达显著，公司的解释是对照组有大量后续使用PD1单抗造成的影响，这一逻辑成立的话，一个合理的推论是“KN046+化疗” VS “PD1+化疗”在1L sqNSCLC中大概率也做不出OS优效。

但KN046不行并不意味着其它PD1双抗也不行，以AK112为例：国内外PD1单抗联合化疗1L治疗 sqNSCLC的研究中，替雷利珠和帕博利珠的数据算是优异的，它们的mPFS和mDOR也只有7-8个月左右；相比之下，AK112在63人的II期中，mDOR达到15.4月，9个月PFS率67%；即使3期研究中数据略有下降，仍然有较大概率在mPFS终点上击败PD1。

那么，AK112会不会也被要求做出OS优效才报产？KN046的对照是化疗而不是PD1+化疗，并不代表最新标准方案（SOC），要求做mOS可以理解成是补偿性要求（不然就得新开跟PD1+化疗头对头的3期）；AK112的对照已经是最新的SOC（PD1单抗+化疗），与前者有很大不同。像AK112这样的临床我们预计mOS应该在30个月以上，如果碰到个更好的光mOS可能就有5年，再加上入组1年+报产1年，那岂不做个3期就得5-7年？这是不合理的，我们去看FDA对这种直接跟现有标准疗法头对头而且预期OS会很久的抗癌新药研究一般也都是按PFS审批，没有理由国内反而要用OS做终点。因此，这里按PFS而非OS报产应该是合理可预期的。

其次，一款产品在一个适应症上的开发受挫，也不等同整个行业受挫，这里还有产品性能优势和临床设计的问题。比如性能突出的PD1双抗，可以选择PD1单抗做得很好的大适应症上去硬刚；性能没那么突出的可以选择PD1单抗做不好的新适应症去做差异化。回到KN046，选择差异化思路去做胰腺癌，或者做PD1/PDL1耐药后的市场，可能都是不错的选择。

III. 国内药审在趋严，临床开发难度在提升，会否导致创新药企的估值整体下行？

最近港股医药创新接二连三的出现了不同标的较大跌幅，市场上也出现了对本土医药创新的一些不同角度的担忧。昨天另一家港股创新药企，因为药监部门要求积累更久临床数据而暴跌，让我们再次感受到一个容易被忽视的事实：国内创新药的审评环境正在趋严，审评要求正在提升。

2015年药监药审改革之后，产业和资本都看到了中国创新的时代性机遇，产业资源和股权资本大量涌入，本土1类新药IND受理号以每年30%以上的速度高速增长；但这些资源和资本中相当部分聚集在fast follow领域，导致me-too新药剧烈内卷。

到了2021年前后，低水平重复创新的内卷问题越演越烈，从那时候开始，药监部门开始酝酿收紧审批口径，提高审评要求。2021年11月，CDE发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》是个标志性事件，在那之后又有大量临床研发指导原则发布，核心思路就是以临床需求为基础、以临床价值为导向。鼓励去满足未满足的医疗需求，支持能够比现有标准治疗更好的新药，而对于那些针对已满足需求且不能证明性能更优的新药，审评审批的要求明显提高，开发难度在显著增加。对于具体某款在研的低水平重复的me-too新药，这是个坏消息，因为临床成本、开发时间、失败风险都会增加，特别是排序前3家之后做me-too的企业，预期回报可能会严重受阻。但对于已经先发的企业来说，行业准入门槛提高，意味着远端竞争压力变小，反而是好事。另外，后发企业基于回报预期会更倾向于探索更具差异化的原始创新，而非简单follow的me-too，也可能会加速行业向原创转型。

未来可能会有更多的企业来做原始创新，而那些真正做出优质竞争力的药企需要面对的也将是更为可控的远端竞争预期。对于一个被诟病过度内卷的行业来说，提高行业门槛不是坏事。所以，它还是个结构性的变量：对于只能做me-too的创新药企，可能会因为开发成本和难度增加，导致估值压力加大；但对于那些真正拥有强大竞争力产品的企业，反而可能受益远端预期的改善而估值提升。

过去2个月，我们覆盖的A股和美股表现都很不错，唯独港股跌跌不休，很多两地上市标的的A/H溢价再次回到100%以上。微视角下看是个别港股创新药企股价的“连环崩”，宏视角下则是港股与A股/美股的估值体系的再度系统性背离。对于关注价值而不是关注涨跌的投资人来说，“连环崩”在带来短期痛苦体验的同时也带来了额外获益的潜力，长期也未必是坏事。