（原标题：对话和誉医药陈椎博士：BD，要特别拼和卷）
12月4日，和誉医药公布了与跨国大药企默克达成的一笔重磅BD交易，以逾6.055亿美元的总付款及双位数销售提成将其自主研发的潜在同类最佳CSF-1R抑制剂Pimicotinib（ABSK021）的商业化权益授权于默克，此项交易的首付款高达7000万美元。今年3月，和誉医药还与艾力斯就临床前分子ABK3376(EGFR-TKI)的研发及商业化达成独家授权许可合作，合同总金额高达1.88亿美元，并可获得额外的销售提成。既有晚期管线的商业化BD，又成功实现了早研分子的变现盈利，和誉医药的BD究竟有何独特之处？对和誉医药联合创始人兼首席科学官陈椎博士来说，今年是特别的一年。资本环境较差，再加上公司临床管线厚积薄发，多个项目都到了要谈BD的阶段，他有将近1/3的时间花在了和BD相关的工作上。在今年的几个重大行业会议上，和誉医药都有重要的临床结果公布：4月，和誉医药在AACR年会上公布了五项最新临床前研究结果；5月，在ASCO年会上公布CSF-1R抑制剂Pimicotinib（ABSK021）重要临床Ib期研究数据；10月，ESMO年会上，发表了FGFR4抑制剂Irpagratinib（ABSK011）和小分子PD-L1抑制剂ABSK043的首次人体临床数据；同月，ENA(EORTC-NCI-AACR)会议上，发布新一代PRMT5*MTA抑制剂和可入脑PD-L1小分子抑制剂的最新临床前研究进展。和誉是一家成立7年，约250人规模的创新药研发公司，有16个对外披露的管线，其中，10个处在临床阶段。16个管线里，可以分成两批不同时期立项的项目。第一批项目诸如FGFR4和CSF-1R靶点，大多是成熟靶点，风险相对可控，但选择的适应症较有特点，赛道不会过于拥挤。在陈椎看来，这类项目在早期谈对外授权合作难度较大，因为市场销售潜力较难评估，但是研发推进到临床试验中后期并接近成药时，商业价值可以进行较准确估算，BD价值就一下提升了。Pimicotinib就是如此，也是和誉今年上半年BD的重点，在ASCO会议数据发布之后，Pimicotinib收到了很多合作意向，与默克的合作，就是和誉优中选优的结果。第二批立项项目，和誉开始布局适应症更大更广、创新系数也更高的靶点，例如在今年ENA大会上公布临床前研究进展的合成致死靶点PRMT5*MTA。虽然管线仍然处于早期，但因为赶上了行业热点，进度全球靠前，适应症广泛，商业价值潜力大，吸引了很多公司的合作兴趣。和誉医药成立的第二年，2017年就开始系统性开展BD方面工作。在公司早期就这样做的在业内并不多见。而且，陈椎形容和誉医药是一家做BD做得“挺学术”的公司。过去几年，他们研究了国内生物医药行业近几年发生的几乎所有的license deal ：不论是license in还是license ou，不论是转让中国权益还是国外权益，是临床前产品、临床早期产品还是晚期产品。这些工作在内部积累成为了一个知识库，也是和誉医药系统化做BD工作的一个体现。“国内这几年发生的所有deal我们心里都有数。什么样的靶点，处在什么阶段，转让了什么样的权益，对方是什么样的公司，首付款是多少？什么样的合作形式，以及背后的更多细节。另外我们花了很大精力研究这些 deal发生前后的逻辑。”陈椎告诉动脉网。陈椎非常笃定，“BD肯定是趋势。我觉得今年、明年、后年，和誉医药每年至少一两个对外合作。项目到这阶段了，我很有把握。”去年，和誉医药也聘请到了拥有丰富经验的的新BD负责人姜华博士。目前，核心BD团队共有4人，同时获得公司诸多部门的日常支持。当然，陈椎很清楚，一些biotech期望短期内很快组建起BD团队，达成deal，解决公司现金流危机还是挺难的。BD是个系统化工程，也是个长期的工作。在多年的BD工作中，他有很多经验和体会希望能和行业分享。
动脉网：像和誉这样2016年成立，2017年就开始有了BD负责人的biotech，是不是很少见？陈椎：确实那时候，有这个想法的公司没那么多。因为刚好是融资热起来的时候，不太需要通过合作来分摊成本。大家都能融到钱，可以自己闷头做。我们当时的BD负责人也是一半职责负责融资，一半职责负责BD。但是近几年成立的biotech很多采取早期就配备BD部门的模式，因为公司一成立，就要跟别人合作开发，分摊成本、共担风险，有些公司已经很快就达成了四五个deal，当然就需要有BD团队支持这些工作。而且我们看行业这三四年的变化，从热到冷，我们认为已经走上了一个比较符合行业规律的进行BD交易的窗口期。Biotech要以研发为主，要走国际化，还要对外合作，这是更符合规律的发展道路。今年大家看得更清楚一点，在更聚焦地做这方面工作。动脉网：您说和誉是一家做BD做的挺学术的公司，学术性的的部分体现在哪？陈椎：我们为了做BD，可能研究了所有国内生物医药方面的license deal。2017年和2018年，我们就开始做一些基本的竞争格局分析，把国内和国外的大药企，比如排名前200的药企的管线、战略都梳理一遍，这些企业缺什么？什么样的公司在管线上跟我们互补？对方的管理层团队背景是什么？喜好做什么领域方向？最近人员上有什么变更？我们内部做了很多分析，甚至请了外部的咨询公司帮我们做分析。这些常规的分析工作和内部的系统化工作，就是我说的学术的部分。分析完之后，你接触谁？接触的策略是什么样的？每年接触多少家？多长时间做follow up，以及接触完了回来要做分析，做记录，要追踪。动脉网：研究了国内几乎所有的license deal后，有哪些发现？陈椎：没有很强的规律性，我觉得任何方式都可能成功。有些deal比较高大上，是CEO或核心高管直接去国外接触大公司高级管理层的，top down形式；另一个极端类型就是撒传单式的，地推式的；另外还有很多介于中间，将常规的BD途径和BD套路结合起来的。我们主要研究什么样的项目靠什么样的方式可能更有机会。行业确实在变化，如果你两年前问我，我还坚定的认为除了项目和产品本身质量水平以外，一定还要走top down模式，上层关系很重要。但这两年过去，你会发现其他的路也通。比如，我们发现合作对象方面，一些国外中小型biotech有现金但是核心管线失败，就是很合适的项目转让授权对象。我们可以看到国内很多传统药企今年做的deal，大都是这种类型，授权给这样的合作方。陈椎：至少两类会议，一类是科学会议，oncology领域而言，早期研发上半年是以临床I期和临床前为主的AACR，下半年ENA（EORTC-NCI-AACR）；临床研发则是夏天的ASCO，秋天的ESMO，以及年底ASH。科学为主的会议里，除了科研人员外，也有大量药企及相关企业BD人员参加，带来大量BD接触和洽谈的机会。另外就是BD为主的会。JP Morgan大会，Bio-Europe，Bio-USA等。任何一个公司，我觉得如果想走到国际化，这些会议都要尽量参加。一般只要有可能，这些会我们每年都会尽量参加。
动脉网：今年和誉参加行业会议释放出来的消息特别多，为什么？陈椎：为什么今年和誉看起来似乎更aggressive一点？其实是跟公司的管线发展相关，今年多个项目确实进展到了一个比较成熟的更适合对外合作的阶段。从BD合作角度，每个产品都具有特定的inflection points（转折点），就是在某个阶段的项目的价值会爆发。新药研发项目，大多发生在早期临床，就是刚刚进临床的时候，因为一旦临床概念得到验证，这个项目的价值就会翻很多很多倍，从BD角度投入产出比才是最高的，也就是inflection points。大部分先要项目到了这个阶段就最容易洽谈授权合作，BD 交易也大多发生在这个阶段，更早期和后期都会难一点。我们大概有四五个项目，也是和誉第一批立项的项目，目前进展到临床I到III期，也到了上面提到的这个阶段。动脉网：在今年ASCO上公布的Pimicotinib（ABSK021）治疗腱鞘巨细胞瘤(TGCT)的Ib期研究结果也很亮眼，这是和誉成立时立的第一批项目，为什么这时候BD的时机来了？陈椎：是的，我们上半年的BD重点就是最晚期的Pimicotinib，国内国外感兴趣的企业很多，具体的商务洽谈进展确实大部分发生在ASCO以后。去年的结缔组织肿瘤学会（CTOS），我们先披露了该项目早期的Ib期数据，带来第一部分的BD的兴趣，但大家当时疑虑的点是，这个适应症要有把握，还是得进到III期。今年ASCO数据公布，相比CTOS的数据，是进一步验证，再加上我们在中美欧陆续拿到突破性疗法以及关键全球多中心临床III期试验的批准，并准备启动。这些都推动了ASCO之后项目的BD合作商谈。今年CTOS，我们进一步展示了pimicotinib关键全球多中心临床III期试验方案阐述和临床Ib期试验数据长期随访后的进一步更新，这一年随访，传达的一个重要信息就是潜在的病人用药周期变长，其实对商业价值的评估挺重要的，懂行的人很容易分析理解。陈椎：更早期的项目，尤其是ESMO上公布数据这两个项目，Irpagratinib（ABSK011）和ABSK043，之前其实不是我们今年对外BD接洽的重点。我们希望有临床数据披露之后，再更好地开展这方面工作。确实，ESMO数据出来之后，感兴趣合作的国内外药企很多。Irpagratinib的靶点FGFR4是一个传统的接近成药的靶点，但是一直没有企业做出来，因为这个靶点难度很大，要看化合物活性、选择性、理化特性和安全性，要一定的专业度才能做出来，我们知道我们的专业度是能做到的。这个项目我们起步并不是最早的，开始做的时候进度在全球大概第九第十名，做到现在一下变成first-in-class了，因为之前进度靠前项目大都停止开发。这个项目充分体现出公司的早研和临床团队的专业水准和能力。这次临床数据的公布，我们认为，第一是概念验证，说明在当前的治疗环境下仍具备了很强的成药潜力，如果后期临床能能保持40.7%这么高的ORR，就能打败现有的标准疗法；第二，有潜力成为best-in-class，甚至first-in-class，而且预期明年是能进入到晚期临床试验的注册性临床。而且Irpagratinib适应症还比较大，是肝癌。陈椎：是的，ESMO结束后的几周内，就有国内外很多药企来接触我们。陈椎：一定是对肝癌感兴趣的公司。有一些外企传统上对肝癌和胃癌不感兴趣，因为这是个亚洲高发疾病。其次，中国权益很重要，因为中国肝癌病人数占了全球近一半，比例很大。所以这个项目如何进行对外合作是相对复杂的，有很多因素要考量。动脉网：新兴靶点PRMT5，目前还处于临床前阶段，有企业感兴趣吗？为什么？陈椎：在ENA（EORTC-NCI-AACR）大会上，我们公布了合成致死的新兴靶点PRMT5-MTA的临床前进展，虽然还在临床前，但因为这个项目是当下全球肿瘤领域研发热点，也吸引了很多公司的兴趣。Mirati Therapeutic和安进让PRMT5靶点受到很多关注，Mirati被BMS收购，其中有相当一部分价值是PRMT5带来的。所以就赶上今年夏天行业一个很大的热点。而且，我们不仅进度上在全世界排到前列，而且从披露的早研数据看，具备best-in-class潜力。PRMT5这个管线，它的优点是适应症大且广泛，但是对临床的挑战也很大。这么多的适应症要做临床，肯定需要和大公司合作，所以这种项目我希望能早一点license out。总的来说，BD的时机你还是要根据不同的项目具体情况来权衡。动脉网：国外的大Pharma有直接提一些具体要求，比如进度得是全球前几名吗？陈椎：新的靶点，大Pharma希望你在临床I期概念验证的阶段，大概能在全球排到前三名。当然取决于你是同靶点第一代还是第二代药物，如果是第二代，你就是二代的前三名。因为在国外，同一类型能成功的就三到四个药物，可能第一个药就会分掉50-80%的市场，第二第三个获批药物分掉其它。第四第五个药商业价值会很低。所以大Pharma往往只会买前三名，或者某些情况稍微延后几名，因为进度靠前的管线还有失败的可能。动脉网：和誉是做小分子肿瘤药的，但是和MNC的第一笔早研合作却是在心脏代谢领域，而且因为和礼来的合作，在代谢和心血管疾病上受到了很多大Pharma的关注，背后有什么故事吗？陈椎：礼来这个合作，我们其实有很多感触，任何一个BD deal都是要靠很多努力。这个谈成功的合作并不是我们和礼来接触洽谈的第一个项目，从公司成立初期我们就有多个项目跟他们洽谈合作，有的甚至已经到了相当阶段，也因为双方各种原因没有走到最后一步。但正是基于多次交流和商谈的经验，礼来跟我们建立了很强的信任关系，从global team 到中国的团队，都对我们的研发能力逐步认可。所以在BD工作上，失败真的是成功之母。心脏代谢领域的这个deal，2021年年中，对方有意向开始接触，然后大概花了半年时间进行交流，2021年底签约。合作达成的背后，信任很重要，另外就是要通过一切可能方式进行接触，增加交流。我们CEO徐耀昌博士曾在礼来工作多年，对这方面有很大帮助。作为一家以肿瘤为起点的公司，这个deal之后，不少大小药企找到我们，想和我们进行从肿瘤到代谢和心血管疾病，甚至其它疾病领域的早期研发合作。这种效应超过一个deal自身条款里写定的金额价值。所以，任何一个对外合作，一定要看它为公司的长远发展带来什么。因此，BD其实是一个挺长期的工作，需要有整体战略规划，每一个合作，都要考虑公司的整体和长远利益，而不是仅仅某一个合作本身的合作对象或者价值等。我们复盘看和誉这些年所有的对外合作，每一个deal从洽谈到post-deal合作中都产生了巨大价值，而且远超每个deal纸面上的经济收益。公司在发展，要以发展的眼光看这些事情，也就是BD方面的工作。
动脉网：除了国外的大pharma，您接触的local pharma，现在在BD上比较活跃的有哪些？陈椎：都很活跃，国内前50大药企都意识到要做创新药，要谈deal，只是目前还很谨慎而已。和他们谈，目前最大的困难，是他们对于创新药的价值的和风险的认知可能与我们还有偏差，进而影响到他们可能的投入。目前，国内药企大多还是对晚期项目更感兴趣。但我们能感知到，这两年已经比前十年有巨大进步。哪怕只是看国内各大药企的BD团队，人才水平都已有大幅提高，希望理念也能有更大转变。动脉网：现在，国内的biotech非常重视和local pharma合作，为什么？陈椎：5年前，可能国内的biotech都要做成biopharma，现在现实告诉这不可行，那怎么办？研发出来的药物要卖出去，而且在中国卖药，在医保的大环境下，肯定需要具备更好销售能力的local pharma企业来接盘商业化。我能非常确定的说，绝大多数早期研发型公司，都在寻求与local pharma谈合作。这方面也要非常关注local pharma在近年内部架构和人事的变化，有些合作机会的产生，很可能是因为对方内部架构上有变化，公司产生了一些新的需求。这些如果你不去了解可能就跟不上。关注和了解这方面，从实操上是可行的，因为国内药企并没有那么多，接触了解的机会多，相对比较容易。动脉网：最后请您再总结下，对于想做开展BD工作的biotech创始人，您最想传达给他们的信息是什么？陈椎：第一，要有专业的人做专业的事，当下环境，BD已经不是创始人业余时间的工作做或者团队的业余工作，企业内部一定要具备一定的专业BD能力。至于内部建多大团队？还是外部请顾问？还是搭配起来？都需要考虑，但核心是公司具备自己的BD能力。第二，BD是个系统工程，需要有背后的体系建设。特别是早期研发公司，体系怎么建？内部招什么样的人？是很重要的。有些早期研发公司直接从大外企招聘表面看有很多经验的BD人员，却很快发现效果不佳。有些人才更习惯在大公司的大团队和体系中工作，不适合在早期公司做亲历亲为lead，并逐步打造团队。如果通过外部，有很多顾问，有很多中介公司，但是他们是乙方，怎么利用好乙方，也有很多窍门和经验，要更多参考这方面比较成功的这一些公司的经验。第三，一定要有耐心，这个耐心其实不仅指patience，而是persistence，要有这个韧劲。在BD这件事上，失败真的是成功之母。在自己精力和能力顾得下的情况下，动用一切的资源尝试一切机会，因为BD能不能成功，没有范例，有运气成分在其中，但更多靠努力靠拼。这点我觉得对早期公司是很挑战的，精力有限，只能做那么多事，那么方向和策略就要选对。另外就是创始人和核心高管在BD上投入多少精力，往往也变得很tricky。不是创始人直接出去谈BD，就是最好的，因为你失去层次之后，你没有谈判的筹码，你的牌一下全打光了。总结一下，一定是内外要搭配，BD人员和创始人要搭配，然后研发和 BD要搭配，还要有BD层次。能找的关系全部要找到，能接触的人要全部要接触到，能去开的会要全部去开，背后逻辑就是需要特别拼和卷。
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