（原标题：从波普尔的证伪主义，到国产新药的黄金20年）
本文为$青侨阳光(P000385)$ 2月报，投资思考部分节选~
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在日常研究中，我们感受到的最大挑战和最主要矛盾，都是如何能够“透过现象看到本质”：我们所见所感的信息都来自作为表象的世界，但我们的最终研究对象却是表象背后的那些既看不见也摸不着的本质规律。
为此，我们需要有一个逻辑坚实且通用普适的框架来研究表观现象背后的本质规律。这是一个典型的认识论话题，前人对此已经积累了丰富的摸索经验。在启蒙运动带来普遍的理性意识之后，科学家与哲学家们最初追求的是普遍必然的静态永恒的知识，为了获得这种“真理性”认识，基于“演绎”与“归纳”的方法论体系得到了广泛应用：
演绎，是先确定几条深信不疑的基础假设，然后用逻辑去推演各种论断，类似于欧氏几何从几条公理去推导一个庞大的几何推理体系；归纳，是先观察或实验收集大量数据，然后从数据中提炼规律，最典型的是16-19世纪的近代实验科学，通过反复的实验去总结大自然的物理/化学/生物学方面的规律。这两类方法论体系契合我们的天然思考方式和心理直觉，因此得到了广泛的认可与应用，尤其是在大量实验与大量观察基础之上的归纳法，在很长时间里都是最为主导的研究方法体系。
但从逻辑上说，这两大方法体系都有严重缺陷：演绎的方法过于依赖不容置疑的先决假设，有突出的独断风险，如果先决假设是错的，那后面推论地越努力可能得到的结论体系错得越离谱，问题是我们如何确定先决假设就一定正确？归纳的方法将有限经验直接线性外推成无限适用，本身就不具备逻辑上的必然，欧洲人看了多少个世纪多少数量的天鹅都是白天鹅，依然不能排除在世界其它地方存在黑天鹅的可能。
对于演绎与归纳的严重缺陷，英国的休谟曾有过系统反驳，他的怀疑论使得传统的认识论遭遇了巨大的信任危机，直到康德通过对纯粹理性的批判重建了新的认识体系，康德提出“人为自然立法”，本质上承认了人的认知与理性的局限性，但他并仍然没有完全放弃对绝对真理的追求，而是通过引入先验的概念来划定可认识世界的边界，试图在限定的世界范围内继续捍卫“普遍必然规律”。
20世纪，量子论与相对论的思想开始出现并不断扩散，两者分别从微观与宏观层面挑战了以牛顿力学为代表的传统理学的逻辑基础：量子论告诉我们，在微视角下一切都是概率，没有什么是绝对必然；相对论告诉我们，在宏视角下连时空都可以扭曲，连物质与能量都可转换。即使是代表客观的物理世界，即使是被认为最接近真理的牛顿力学三定律、物质守恒定律、能量守恒定律，都不再意味着绝对的永恒的必然。量子论与相对论，让传统的科学研究方法体系在逻辑上失去合理性，科学家们开始更谨慎地得出机械的必然的结论，开始更多地以“假说/猜想”的名义提出柔性观点，而非以“规律/真理”的名义提出刚性论断。
类似的变化同样发生在思想学界。波普尔在康德的基础上再进一步，不仅承认了理性的局限性，还彻底放弃了对“普遍的、必然的、静态的、永恒规律”的固守，认为我们应该追求的是实用的、动态的、阶段性的、未来可被推翻的知识，而非康德及更早先贤们所追求的永恒的、静态的、必然的真理。波普尔为此提出了“证伪”的认识方法论：建立一个可被证伪的观点作为基础观点（假说/猜想），然后用经验、观察、实验去检验和反驳，如果被验证则提高对猜想的信心，如果被证伪则提出新的猜想去进行新的检验。这种最初发生在理学领域的科学研究方法论变革，随着波普尔将其提炼成“证伪主义”并进行传播推广，开始在社会学、心理学、经济学、金融学等更广泛的领域全面渗透。
这是一次重大的思想解放。基于“少数现象——>假说/猜想——>检验(——>如果被证伪就迭代新的假说/猜想并进行新的检验)”的新科学研究方法论，相比“大量实验/观察，趋近绝对真理”的传统科学研究方法论，有着很大的进步。在甩掉追求纯粹理性与绝对真理所带来的繁重包袱之后，研究从而变得更注重实用、更能平易近人、更具广泛适用性。
下面，我们借鉴波普尔的证伪主义思想，基于“现象——>猜想——>检验”的方法，探讨国产新药可能的发展前景。
先看一个很有意思的现象。我们从美国的CMS（Centers for Medicare & Medicaid Services医疗保险与医疗救助服务中心）获得美国1960年以来的NHE数据（National Health Expenditure国家卫生健康支出），并从WIND获得美国1960年以来的GDP数据，然后从1970年开始计算美国处方药、卫生健康总支出、GDP规模的10年年化增速，于是就获得了如下的图示。采用10年年化是为了平滑扰动凸显趋势，从下图中能直观地看到很多信息，比如：
1980s年代后的美国GDP增速在工业化和城镇化大潮落幕后就出现了不可逆减速，但美国卫生健康总支出在人口老化+科技突破+经济发展等多重动力背景下一直维持了相对名义GDP的显著超额增速（平均1.3-1.4倍）等。不过在我们看来，最值得注意的是处方药支出在1980s-2000s期间的强劲逆势加速增长：从1980s上半叶到2000s上半叶，美国GDP增速持续下滑，NHE增长也同步放缓，从每年约13%减速到每年约7%增长，但同期处方药却从每年8%增长强势加速到每年14%增长。
处方药市场是卫生健康支出的重要组成，按常理来说两者景气周期应该高度同步，可为什么那20年里处方药会有如此异常的逆势加速？为什么1980s年代之前处方药不行，而2000s中期之后也再次回落？ 为什么是1980s上半叶开始，又为什么是持续了20余年？
大约20年的时间窗口，很容易让人联想到以20年为期限的专利保护。而从1980s年代开始，正好与美国在1980s年代的一系列深度变革在时间上高度吻合。这些变革既包括biotech技术成熟、学界与工业界转化通道成型、科创型股权融资生态建立等非行业政策性变革，也包括HATCH-WAXMAN法案、DRG法案、PPS制度等深度重塑行业生态的行业政策性改变。
在上述提及的非行业政策性变革中：Biotech技术的成熟与扩散，一方面为化学药的研发提供了更清晰的机理基础（而不再是随机盲筛），另一方面也创造了包括多肽和单抗在内的生物药新品类，因此大大增加了整个行业研发出颠覆性新药的概率；在此基础上，通过改革科研机制让学界的IP资源可以更畅通地流入工业界，通过创造一个以纳斯达克市场与私募股权基金为核心的金融循环让社会资本更好地对接科技创新；这些社会性变革叠加在一起，大大提高了整个生物医药行业在创新药上的供给能力。在我们看来，这3个变革里biotech技术的成熟可能最为关键。到了1970s年代，生物学界已经集齐质粒、内切酶、连接酶、聚合酶、PCR、测序等分子生物学必须的基础工具，分子克隆（或者叫基因克隆）技术全面成熟，为生物学带来强大的研究工具，随后整个生物医药行业的基础研究在分子生物学的推动下突飞猛进，为1980s及之后涌现颠覆性高价值新药奠定技术基础。
在上述提及的行业政策性变革中：1983年开始推进的按病种付费（DRG制度）和总额预付（PPS制度），变革了下游的支付逻辑；尤其是DRG制度，通过在医疗服务中引入“等效化竞争”，极大增加了医疗机构与医疗机构之间的竞争关系，对于上游制药行业来说，下游竞争加剧一方面会增加拥有真正不可替代临床价值的高质量新药的议价能力和定价权，但另一方面也限制了可用可不用的辅助型药物的市场空间，不过对具备突出临床价值的新药来说，DRG可能是明确的利好动力。
1984年通过的HATCH-WAXMAN法案，则是变革了上游的准入逻辑，一方面通过加速审评和延长专利保护等机制来拉高创新药在生命早期阶段的回报预期，另一方面又通过极大简化仿制药的上市要求来压低药物在专利到期后的回报预期；HATCH-WAXMAN法案引入了ANDA的概念，加上配套的仿制药替代政策，硬生生地为创新药行业创造了独特的“专利悬崖”现象。在我们看来，这2类变革里支付逻辑变革带来的影响会更为深远，它不仅会深度重塑中游医疗机构的行为偏好，也会加剧上游制药行业的市场分化。
综上，我们可以提一个重要的猜想：美国1980s年代积累的非行业政策性变革与行业政策性改革，共同成就了“美国处方药的黄金20年”。
这个猜想里有两个关键的有待检验的推论：1.“biotech底层技术得到广泛突破+金融资本支持体系趋于完善+准入政策改革鼓励药企将资源向创新倾斜+支付政策改革迫使医疗服务机构在竞争中更重视临床价值”等等多重变革背景累加后，确实孕育了高价值新药爆发潮；2.高价值新药潮会给创新药产业带来的超常景气是阶段性而非持续性的，这个超常景气可能只维持20年左右，需要重视窗口内的机遇以及窗口期过去后的压力。
对于第一个推论“美国在系列变革加成背景下孕育了第一波高价值新药潮”，从事后的角度去比较容易获得正向验证的。下面左图是强生制药部门1993-2004年净销售额变化，从45亿美元到221亿美元，背后首要的增量功臣是阿法依泊汀（多肽药）与英夫利昔单抗（抗体药），前者是首创的促红素，为贫血带来革命性疗法，后者是首款TNFa抑制剂，为自身免疫性疾病带来革命性疗法。这两款产品都是直接受益biotech技术突破的生物药，都是细分领域里革命性疗效的产品，而且一个从科创企业安进引进、一个通过收购科创企业centocor获得，间接受益于资本市场和私募股权的发展。下面右图是辉瑞收购获得的阿托伐他汀（立普妥）1998-2005年的净销售额变化，从20亿美元猛增到129亿美元，这是一款化学药，但阿托伐他汀的研究起点是基于已知靶点与已知机制（HMG-CoA还原酶抑制剂）的改进，相比更早前的盲筛，也明显受益于生物学基础研究的发展。
不过，除了biotech技术进步引发创新药供给能力跃迁之外，DRG引领的支付改革在处方药景气上行过程中所发挥的作用可能也需要额外重视。
美国在1965年创立Medicare与Medicaid，政府着力开始推动医保的广泛覆盖。不过美国的医保支付体系最初也是不管花多花少，只要符合标准都会被报销，这种被动支付体系的最大弊端是会导致过度医疗。而且美国崇尚高度市场化自由，分散的医疗机构拥有很大的自主权。于是在医保大扩围背景下，整个医疗体系迅速扩张，医师数量、医院数量、病床数量都以非常快地速度扩张，医师薪酬也以远超社会平均与其他发达国家同行的速度在上涨，与此同时美国的人均寿命、婴幼儿死亡率等硬指标却并不优于其他发达国家。这一问题在进入滞胀的1970s年代后得到了更广泛的关注和更严厉的质疑，这些不断发酵的社会性质疑为1980s年代里根主政后推进的深度医改奠定了社会基础。从相关新闻稿的描述看，当时医疗体系在完全自由的氛围下的过度扩张迹象很明显，快速扩张的医疗机构与快速上涨的医护技人员薪酬挤占了越来越大比例的社会资源。对于这段历史，我们能搜集的统计数据比较有限，下表是WIND引自美国疾控中心的数据，1965-1975年美国医院在床位总数增长56%的背景下入住率还提高了10个百分点，在假设平均住院日不变的情况下意味着住院人次增长了接近80%，这是十分惊人的数据。在这背后，整个美国的医护技队伍规模也在高速扩张。
但在1980s年代的深度改革尤其是DRG为代表的支付改革推进后，美国医疗体系的行为风格突变：1980-2015年，虽然门诊人次实现了216%的增长，但住院人次却出现了-10%的下滑，加上住院患者的平均住院日从10.0日减少到6.1日；本来总住院人次就在下降，结果床位的周转还大幅加快，导致对医院总床位数的需求以更大数据萎缩。最终的结果是，在医院床位的入住率掉到70%以下之后，医院总数与医院总床位数都开始剧烈收缩，1980-2015年美国医院总数减少-20%，医院总床位数减少-34%。
从1965-1975年床位总数增长56%且入住率还提高10个百分点，到1975-2015年床位总数下降-34%且入住率还降低了10多个百分点，如此剧烈反差的中间主要就隔了一个DRG，可见DRG对于重塑医疗生态的巨大威力。在这里，我们也可以对中国医疗服务行业提一个延伸猜想：随着中国医疗支付改革的持续深入推进，中国医疗服务行业（主要是医院）有可能也会陷入漫长而痛苦的供给出清进程。
DRG作为按病种付费机制，是不管什么医生用什么诊疗方式，只要是归入同类的疾病就按统一的标准支付，费用超标的部分医院自己掏腰包，费用剩余的部分医院自己留用；然后疾病组的支付标准通过大数据来确定，而且会每年动态调整，也就是说必须确保效率超过或至少跟上行业平均的医院才有可能保证有利的支付结余。DRG让原本因为高度差异化而难以充分竞争的医院之间，因为政府的隐形“同效化背书”及支付逻辑变革而被迫进行同业竞争。按我们的理解，DRG的本质是部分剥夺了医疗服务环节的差异化定价能力，医院与医生的处方权开始受到系统性的隐形约束，医院与医生在整个医疗价值链分配中的地位与权重也因此而大幅回落。
由于医疗体系是典型的量入为出体系，DRG这样的改革只会改变行业的结构分布而不会影响行业的总量增速。因此，伴随着医院与医生处方权受约束、差异化定价权与价值分配地位受削弱的同时，那些能直接影响最终诊疗结果的高价值创新药械，反而在结构变迁中获得了更加有利的价值分配地位。
当然，对于DRG对医疗服务及药械产品的分化影响的观点同样是我们基于逻辑与现象而提出的猜测。这一猜测在美国的卫生健康费用(NHE)支出结构变迁的历史数据中得到一定的支持：从1980s年代通过DRG法案，1990s年代推广普及，可以看到在美国卫生健康支出中，医疗服务相关支出占比从1980s年代的超过64%回到2000s年代的56%以下，而药械等产品支出占比则从不到9%显著恢复到超过13%的水平，其中处方药支出占比从不到5%提升到10%左右，翻了整整一倍多。
上述猜测的另一个支持证据来自价格体系的变化情况。下图是根据美国CMS提供的卫生健康不同支出部分price index测算的数据，大多数医疗服务和医疗器械在1980-2000年期间的年化价格涨幅都在4%-5.2%之间，唯独处方药在这20年里实现了平均每年超7%的价格上涨，背后是新上市创新药的定价水平屡创新高。这里的价格体系上涨不是说同一款新药每年都有这么高的涨幅，而是说增量临床价值可比的新药，可能1980年上市的年费用是5万美元，1990年上市的年费用是10万美元，2000年上市的年费用是20万美元。因此，不断推出能提供增量临床价值的新药非常重要，这是整个行业价格体系得以持续上行的重要基础。
伴随着新药定价水平的水涨船高，我们也开始看到首款过10亿美元、首款过20亿美元、首款过40亿美元、首款过100亿美元创新药的出现，爆款新药的天花板也在不断被刷新。从这点来说，创新药价格体系的快速上涨也推动了爆款重磅创新药的加速涌现。
综上所述，我们可以认为“biotech技术突破带来更多的颠覆性新药”+“DRG改革给了高价值创新药更有利的价值分配地位”，以及其它的关联变革，共同催生了美国在1980s-2000s期间出现的“高价值创新药爆发潮”。
上文通过技术突破与政策变革等视角分析，支持了第一个推论（多重变革共同孕育了高价值创新药爆发潮）。下文从业务逻辑与行业统计等视角，再探讨一下第二个推论（创新药爆发潮可能也就维持20多年时间）。
从业务逻辑的角度说，创新药爆发潮很难持续太久是容易理解的：首先有个高基数的问题，从100到200是增长100%，但从200增长到300是增长50%；其次还有个专利悬崖的压力，从美国的HATCH-WAXMAN开始，专利悬崖都是过专利新药难以跨越的坎，老药不只是不增长的问题，而是可能会剧烈萎缩，本来是从200到300，可能最后只能从200到230，只增长了15%。
如下面左图所示，某家创新药企，在没有太大历史包袱的首轮新药爆发期里，每一款产品都是纯增量，使得整体营收增长表现出非常强的爆发力；但在首批爆发的新药陆续专利到期后，这些曾经的增量不仅不再贡献增长反而成为严重的负面拖累，使得整体营收增速在某个时点之后“突然”变得步履维艰。
行业的整体统计情况，也有类似的现象。下面右图是美国处方药市场规模的增长情况，从1980年的120亿美元到2022年的4059亿美元，虽然整体保持了良好的增长态势，但增速以2000s年代中期为界可以分为极其泾渭分明的两个阶段：1980-2005年，美国处方药以每年超12%的速度迅猛增长；2006-2022年，美国处方药的每年增速剧烈萎缩到只有3%多的水平。当爆款新药批量进入专利悬崖之后，行业大减速在所难免。
不过，仔细对比下面左图的逻辑示意与右图的行业统计，会发现一个显著的区别：一款新药虽然专利保护期有20年，但从申请专利到获批上市可能已经花了10年多的开发时间，可能上市不到10年就要直面专利悬崖的挑战；因此在左图的参考示意，某家创新药企可能在首个爆款新药上市9-10年后就会失去爆发力；但在右图的行业统计中，美国处方药的爆发性成长期却从1980年前后一直贯穿到了2005年前后，整个过程长达20多年。怎么理解两者在爆发持续性上的时长差异？
一种可能的解释，是“DRG法案”与“HATCH-WAXMAN法案”的接力影响：DRG的影响是立竿见影的，DRG推广从医疗服务环节节约下来的增量资源可以相对即时地转化成药械等产品的支付空间，成为1980s下半叶与1990s上半叶美国处方药增长的重要基础（包括支持新药价格体系更大幅度上涨）；而HATCH-WAXMAN的影响是滞后的，虽然该法案会极大强化药企投资创新的动力与决心，但即时是法案颁布的1983年立项、1984年找到新分子去申报专利，也要到比如1995年前后才会上市，并最终在2005年前后迎来专利悬崖的挑战。
但不管是怎样的解释，从逻辑与统计数据看，“创新药爆发潮”似乎都只对没有太大历史包袱的首轮爆款周期有效，等这批爆款产品的专利批量过期后，大减速很可能在所难免。
上面是根据美国数据探讨美国医疗体系，都还属于“就美国讨论美国”。这些经验对中国医疗体系是否同样适用？我们能否借鉴美国经验，提出关于中国新药行业的猜想：中国在2010s年代积累的一系列社会性变革与行业政策改革，已经启动了中国的首轮爆款周期，有望转化为持续的“创新药爆发潮”，并为中国的新药投资带来“黄金20年”？ 对此，我们持积极态度。
从供给端来说：中国从2015年开始推进的药监药审改革，其核心思想与美国1984年提出推出的HATCH-WAXMAN法案是异曲同工，已经大大提高了国内药企做创新药的决定和动力。而全球biotech技术，比如双抗、ADC、双抗ADC等工程化抗体领域，和CART等工程化细胞领域，以及siRNA、mRNA、基因疗法、小分子药物等领域，都还在不断涌现新的突破，虽然不像生物药给1980s年代的全球制药带来的冲击那般巨大，但也为国内企业提供了广阔的创新突破空间。除此之外，过去几年已经在推进、现在仍在加速的科研机制改革，让学界与工业界的IP流通与转化变得越来越通畅；2018年的港股18A、2019年的科创板、2021年的北交所，以及配套发展的私募股权基金等金融市场建设，让众多科创企业在发展过程中可以得到更多宝贵的金融资本支持。这些要素叠加在一起，使得中国药企在高价值新药的供给能力上有了质的跃迁。
从需求端来说：医保局自2018年成立起，就坚持每年常态化的创新药进医保谈判，医保对新药的支出从2019年的59.5亿到2022年的482.9亿元，3年增长7倍；除此之外，以各个城市的惠民保为代表的商业健康险也在高速发展，与国家医保基金一起正在成为国产新药发展的重要战略购买方。除此之外，国内的DRG支付改革（和中国化改造的DIP支付改革）也已在各地试点，未来还会在全国范围内更深度推广，参考美国经验，DRG/DIP在增加医院彼此竞争并限制医生处方权的同时，也会释放更多产业资源去扶持高临床价值新药的持续发展。
除了产业背后的改革政策与时代背景高度相似之外，国内的行业统计数据也支持“国产新药爆发潮”的猜想。国内处方药在历史上因为以药养医而普遍过度治疗，在限辅等政策打击下增速有较大扰动，但如果只看创新药，还是可以非常明显地看到“国产新药爆发潮”的迹象。
下面左图是我们梳理的国产创新药在PDB样本医院的销售额情况，统计里包括了丁苯酞、血小板生成素等进入衰退期的“老”创新药，但在一批2017-2018年后上市的新获批新药的带动下，整体仍然实现了年化超20%的快速增长。2023年放大后营收超180亿，考虑到样本医院的典型比例，预计这些国产新药在国内市场的终端销售额已经达到700-800亿元。下面右图是我们统计的56家通过18A通道上市的港股生物医药企业的产品营收，这份统计里不包括传统转型创新的药企，也不包括上市10多年的老创新药，但同时又包括了国产新药的海外销售数据和一小部分通过18A上市的械企数据；这批公司2019-2023年的产品营收增速超过70%，增速更加迅猛。
从上图可以看到，“国产新药黄金20年”的猜想在过去几年的行业统计数据上得到了多项证明支持。而且，从时间上说，这里的黄金20年可能才刚刚走了一半，未来10年我们仍然可以期待国产新药的极强景气周期：如果把关键改革元年作为新药爆发潮起点的话，美国是1983/1984年，中国是2015/2016年，那么2023/2024年的中国新药产业差不多相当于1991/1992年的美国新药产业，离达到美国2004/2005前后的拐点期仍有12-13年时间；另外，国内从2018年起批量上市的重磅潜力新药普遍是2012-2015年申请的专利，到它们过20年专利期需要到2032-2035年，距离现在也还有8-11年时间。不管是从对标美国历史还是从核心产品的专利期去看，这批核心的爆款潜力国产新药在未来10年都仍整体还都有增长动力，再加上后续不断新获批药物贡献的增量动力，整个国产新药大概率都会有持续的强劲增长。
假设国产新药在未来长达10年的时间里，仍将展现持续超出生物医药行业整体的强劲增长，那么我们可能在未来很多年里都应该在研究精力和持仓权重上保持超配。当然，“国产新药黄金20年”的提法依然只是个可被证伪的猜想，它并不必然正确，随时存在被证伪的风险。但即使如此，基于有限理性假设下提出的基于猜想与检验的方法论体系，也比容易陷入机械化归纳的纯粹理性、以及容易陷入虚无主义的不可知论，更有现实指导意义。
基于“证伪主义”的思想逻辑与基于“现象——猜想——检验”的认识方法论，本就是个讲究实用的理性体系，它本就不追求绝对正确，而是通过“包容试错+在实践中迭代”的方式不断趋近更合理的认知。既然目前为止获得的信息都支持“国产新药黄金20年”的猜想，那我们完全可以在确保兜底风控的前提下，更积极地期待国产新药继续高歌猛进的下一个10年。
$青侨阳光(P000385)$ $青侨医疗美元基金(P666008)$
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