中美实现新突破：异种器官移植何时能临床应用？

（原标题：中美实现新突破：异种器官移植何时能临床应用？）

21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道  首例人体肝移植发生于上个世纪60年代。自那以后，随着医学技术的发展和人们认知的不断拓展，肝移植逐渐被认为是治疗各种终末期肝病的最佳方案。

近日，中外接连传来器官移植领域的重磅消息。3月21日，美国马萨诸塞综合医院发布消息称，该院医学专家已成功为一名美国男性终末期肾病患者进行了一项特殊的移植手术，将经基因编辑的猪肾脏移植入其体内。这是全球首例。这名男子术后恢复良好，预计将很快出院。

而此前不久，3月10日，西京医院发布消息称，在中国科学院院士窦科峰、肝胆外科主任陶开山带领下，空军军医大学西京医院异种肝脏移植临床研究取得重大突破：成功将一只多基因编辑猪的全肝以辅助的方式移植到一位脑死亡患者体内。术中，移植肝脏恢复血流后即刻分泌胆汁，未见超急性排斥反应，已持续工作超96小时。经科技查新，国内外未见同类报道，属世界首例。

西京医院称，该研究首次探索了“基因编辑猪-人”肝脏异种移植的可行性，在科学理论创新、核心技术攻关、军事医学应用等方面取得原创性突破，将在救治修复、功能重建、移植替代，特别是重要脏器移植中发挥不可替代作用。

此前，有研究结果显示，经过基因编辑的猪肾脏移植到人体能够正常工作，且未发生免疫排斥。这是人类数十年来追求使用动物器官移植来挽救生命的重要一步。那么，异种器官移植是否将成为趋势？肝脏移植后人类是否就走向了疾病的治愈率？

肝移植手术的日益成熟

作为全球危害较大的一种传染性疾病，当前肝炎拥有庞大的患者人群。据世界卫生组织数据，全球约20亿人曾感染过乙肝病毒，其中约3.5亿人为慢性乙肝病毒感染者，每年死于乙肝病毒感染所致的肝硬化、肝癌等疾病的患者多达上百万人，同时，每年新增30万~50万的肝衰竭患者。

对于肝衰竭，肝移植是唯一有效根治方式。现实中，很多人因等不到人类供肝而失去生命。而异种肝移植不受供肝数量限制，可使更多终末期肝病患者获益，未来可能完全替代同种肝移植。

根据公开信息，2021年至2023年，异种移植的基础与临床研究均取得巨大进步——美国相继开展了4例基因编辑猪-脑死亡受体肾脏移植、1例基因编辑猪-脑死亡受体心脏移植、两例基因编辑猪-人心脏移植手术，这一系列医学突破引发了广泛关注，使得“以基因编辑猪为供体的异种移植”成为缓解“移植器官短缺”的新希望，极大地鼓舞着科研工作者。

芝加哥大学医学中心外科学教授、全球外科副主席迈克尔·米利斯（Michael Millis）博士此前也在接受21世纪经济报道记者采访时指出，根据国际肝移植学会(ILTS,International Liver Transplant Society)的共识建议，肝移植的适应症包括肝硬化、胆道病变、肝癌或急性肝功能衰竭等。在这一基础上，考虑患者个体的情况是否适合进行肝移植手术，从而排除有禁忌症的隐患，也是非常重要的。

肝移植手术的日益成熟，让众多生命得到延续，根据大部分机构提供的数据显示，接受肝移植手术的患者一年存活率超过90%。 可以说，肝移植作为一种治疗手段，在全球范围内获得了巨大成功。当然，所有的器官移植始终面临着捐赠者数量问题，希望捐赠者的数量会增加，这样可以让更多的人得到帮助。研究人员一直没有停止向前探索的脚步，可喜的是，医学理念和技术也随着这种探索而不断进步，为患者们带来了更多的好消息。

医生们不再仅仅关注手术成功率和围术期安全，也更多关注到了患者后续的生活质量；肝移植的适应症也逐步在拓宽，一些新的药物和技术在晚期肝癌的降期治疗中发挥了重要的作用，比如，肿瘤免疫检查点抑制剂疗法，还有分子靶向药物的不断创新等，为晚期肝癌患者创造了接受肝移植治疗的可能性。

“器官保存方面的技术也在改进。最近，一种可以将肝脏和其他器官保存更长时间的泵（Pumps），在某些情况下被开发了出来，这门技术还支持在移植手术前对捐献器官的功能进行评估。”迈克尔·米利斯博士称，目前受到关注的干细胞研究、基因治疗、再生医学等前沿科学研究和多学科的融合发展，都有可能为肝移植提供更大的想像空间。

另外，目前，国际上关于异种肝脏移植的研究，尚处于“使用狒狒、猕猴等动物作为移植受体”阶段。

窦科峰介绍，相对于肾脏和心脏，肝脏涉及合成、分解、凝血、解毒和免疫等功能，解剖结构和生理功能更为复杂，因此，基因编辑猪的肝脏还不能完全替代人类肝脏发挥功能，异种肝脏移植技术难度和科学意义更大。如何推动异种肝移植走向临床，是当下领域内学者十分关注的难点科学问题。

异种移植走向临床

从“2013年亚洲首例转基因猪-藏酋猴异种异位部分肝移植获得成功”“2020年多基因编辑猪-猴肝心肾移植创造肝移植受体存活世界纪录”，到“2022年成功实施国际首例多基因编辑猪-猴多器官多组织同期联合移植”，再到“2023年多基因编辑猪-猴异位辅助肝移植取得新突破”……异种肝移植走向临床，西京团队也给出了中国方案。

事实上，在选择供体时，国际也存在一定的标准，迈克尔·米利斯博士介绍，“米兰标准”由Mazzaferro等于1996年提出，是具有广泛接受度的判断患者是否可以考虑肝移植的标准之一，具体为：①单个肿瘤直径≤５ｃｍ；②多发肿瘤≤３个，最大直径≤３ｃｍ；③无大血管浸润及肝外转移。它大致确定了可以从肝移植手术中获益的患者的类型。一些医学机构会为肿瘤特征不符合米兰标准的患者进行肝移植，其中也会有成功的案例，但是通常来说，如果肿瘤特征超出米兰标准越远，成功率就会随之下降。

除了米兰标准之外，还有一些其他的参考标准，比如杭州标准、UCSF标准等，目前全球普遍认为，在建议病人做移植手术的出发点是，考虑哪些患者可以从这种治疗方式中获得最大益处。随着医学的发展，希望对于肝移植受者考虑实际情况，最终实现个体化治疗。

而据窦科峰介绍，此次是医学界第一次将基因编辑猪肝植入人体内，在目前观察的96小时内，移植的基因编辑猪肝脏，在人体内能够发挥生理功能，正常分泌胆汁，说明有可能替代人类肝脏。该项研究的顺利开展，是异种器官移植领域的重大突破，也是异种肝移植向临床迈进的关键一步，为下一步的临床应用提供了理论依据和数据支撑。

另外，这项临床研究回答了三方面的科学问题：一是，异种器官移植采用狒狒、猕猴等动物作为移植受体，是进行临床前研究所必需的，因为它们的结构和生理与人类最相近。对于以狒狒、猕猴为受体的异种移植，敲除了某些猪抗原的六基因编辑猪，可能会加重移植肝脏的排斥反应，但对以人体为受体的移植手术来说却是有益的。因此，采用脑死亡受体进行异种器官移植临床试验，能更好地反映移植器官的功能，检测猪的基因编辑策略是否合适，也能积累更多临床经验。

二是，尽管动物研究中，异种肝移植受体的存活时间没有异种肾脏和心脏移植存活时间长，但却有着非常迫切的临床急救需求。特别是对于急性暴发性肝功能衰竭患者，肝移植是唯一救命方式。因此，现阶段将异种肝移植作为一种暂时的同种肝移植替代治疗手段，或让患者自身肝脏经过移植肝的帮助后功能得以恢复。从这个层面来讲，异种肝移植就有非常大的临床应用价值，这是该研究采用辅助性肝移植方式的原因。

三是，采用狒狒、猕猴等动物进行异种器官移植研究，往往会使用一些还处于研究阶段的新型免疫抑制药物，这些药物没有实现临床应用，并不能直接用于疾病治疗。因此，动物研究中优化的免疫抑制方案，并不一定适合人类受体。但以脑死亡患者为移植受体，则可使用临床免疫抑制药物，继而得出最优化的临床异种器官移植免疫抑制策略。

未来研究方向何在？

肝源稀缺是全球都在面临的问题。据美国非营利机构器官共享联合网络组织数据，美国有超过10万人等待器官移植，但仅有一小部分患者能等到他们的器官提供者，平均每天有17人在等待器官的过程中死亡。供体器官的短缺目前依然是对移植手术的重要限制，为应对人体器官供应源短缺，研究人员长期致力于研究异种器官移植。因此异种移植日益成为了一个热门的话题。

“从解决供需关系的矛盾来看，异种移植的前景是光明的。近年来，像 CRISPR（规律间隔成簇短回文重复序列Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）这类生物医学在蓬勃发展，CRISPR技术是一种基因编辑技术，在异种移植中已经得到了应用：猪的基因组中存在一种被称为猪内源性逆转录病毒（PERV）的序列，直接将猪的器官移植入人体可能会引发潜在的健康问题，利用该技术可以将序列敲除，减少移植带来的风险。此类技术的发展，为实现未来的美好愿景点燃了新的希望。”迈克尔·米利斯博士说。

此次，人类异种肝移植走向临床迈出关键一步，但需要注意的是，在肝移植领域以及异种器官移植层面，仍有许多困难和风险有待通过科学研究和临床试验攻克。

美国此前曾进行两例活体人类猪心脏移植手术，但两名患者都在术后数月内死亡。美国纽约大学兰贡医疗中心团队也曾进行一例猪肾脏移植手术，受试者是一名已被判定为脑死亡的57岁男性。

而根据一些相关机构的数据，肝癌患者进行肝移植术后的5年复发率在30%以上左右。如果HCC肝移植的适应症逐步扩大，那么复发的风险可能也会增大。也有临床研究数据显示，复发情况更多集中在移植术后的2年内，因此在肝移植术后，患者需要进行密切的术后监测，包括实验室检验和影像检查。以便及早发现异常指标，进行医学干预。

国际肝移植学会的共识建议中提出，对于如何提高肝移植受体的康复水平，目前的研究和结论总体还尚显不足，这也点明了未来对于肝移植研究的关键领域，鼓励人们共同努力寻找明确的答案。

“如何提高患者的康复水平和生存率方面的研究一直是关键方向。我们已经看到了手术技术、医疗器械以及各种疗法的进步，我们还需要更有效的药物，可在移植前后为患者提供更有效的化疗服务。”迈克尔·米利斯博士指出，肝移植涉及的病种其实是比较多的，行业需要更加深入和广泛的研究，希望通过科技的发展和研究的深入，促进多学科的融合，让更多需要移植手术的肝病患者能够受益。