血液瘤系列：BTK之乱战江湖，谁主沉浮（一）

（原标题：血液瘤系列：BTK之乱战江湖，谁主沉浮（一））

$百济神州(06160)$ $亚盛医药-B(06855)$ $诺诚健华(09969)$

对于BTKi药物，我们将分三到四篇进行全面且深入的研究，以探讨其未来的竞争格局演化以及对投资的影响，这是第一篇。

前言：BTK简要背景及主要市场分析

BTK，Bruton tyrosine kinase，中文名称“布鲁顿酪氨酸激酶”，是B细胞受体信号通路中的关键激酶，BTK参与调节B细胞成熟、增殖、分化、凋亡、细胞迁移等过程。BTK的异常活化会导致B细胞受体信号通路过度活跃，与B细胞恶性肿瘤的发生、发展密切相关。BTK抑制剂通过抑制BTK的自我磷酸化抑制其活性，从而阻断B细胞受体下游信号通路，诱导恶性B细胞凋亡。

BTK是一个巨大的市场，前几年市场总额一直在110亿美金左右，在第三代BTK药物加入后，随着用药时间的延长，预计市场规模将扩展到150亿美元左右，第四代BTK降解剂加入后，用药时间进一步延长，市场规模将可能达到200亿美元。

以下是弗若斯特沙利文对于全球BTK市场规模的预测

在第一代BTK伊布替尼之后，随后加入了第二代的阿斯利康的阿卡替尼，之后是同样第二代的百济神州泽布替尼，然后又是第三代药物横空出世，礼来的吡托布鲁替尼（pirtobrutinib）加入进来，而且不仅作为第一二代BTK的耐药市场，还在开始头对头第一二代BTK，想杀入更前线；更又甚者，Nurix和百济神州的BTK protac也已经在路上，预计在3-4年后也要加入战团！虽然市场巨大，但在这个拥挤的赛道上，挤入伊布替尼、阿卡替尼，泽布替尼、吡托布鲁替尼、后续还有BTK降解剂，好一个乱战江湖，未来将谁主沉浮？我们将尝试从药理、临床数据中找到线索，并进行分析与预测。

BTK目前的主要适应症为CLL/SLL，MZL、MCL、WM，泽布替尼额外多批了一个FL，我们先来看一下BTK主要适应症在中美之间的差异（平均存活时间的中美差异主要是之前创新药物的可及性差异导致，预计随着国产创新药在国内的普及，生存期预计会与美国接近）：

可见美国新增患者接近中国的2倍，而存量患者接近中国的3倍，再加上中外巨大的药价差，使得欧美的血液瘤的市场规模超过国内的30倍以上，因此，主战场是欧美，所以我们的分析也主要着力于欧美。

第一代伊布替尼的销售额90%都是在CLL/SLL适应症上。因此，我们的分析重点也是在CLL/SLL，但会顺便提一下其他的适应症。

一、共价BTK：第一二代谁领风骚

第一二代BTK的竞争格局其实不用多讲，百济神州的泽布替尼在疗效和安全性上均头对头击败伊布替尼，而阿卡替尼与伊布替尼在疗效上仅是非劣，仅有安全性好于伊布替尼；

在r/r CLL/SLL ，PFS获益风险比（HR值），泽布替尼对比伊布替尼为0.65，而阿卡替尼VS伊布替尼，其HR值为1，从这个角度上来说，虽然非头对头，泽布替尼的疗效是优于阿卡替尼的。泽布替尼最新公布的数据，39个月的PFS率高达64.9%，远高于泽布替尼和非头对头比较的阿卡替尼。

百济神州也做过MAICA （Matching-Adjusted Indirect Comparison） 研究，也就是将两个与伊布替尼的3期研究，按照患者基线进行调整，以进行患者基线相当情况下的疗效对比，虽然严谨性比不上头对头试验，但也是国际上常用的同适应症不同药物的疗效对比，可以看到，泽布替尼相对于阿卡替尼的PFS获益风险比（HR）大概为0.68左右，表明泽布替尼的疗效也是显著优于阿卡替尼的。

从销售额来看，美国市场阿卡替尼和泽布替尼在迅速替代伊布替尼，尤其是泽布替尼，替代趋势更加明显！

据公司年报会议上的披露，目前新增CLL/SLL患者的市场份额，伊布替尼已经下降到10%左右，而泽布替尼和阿卡替尼目前各占40%多，考虑到阿卡替尼在CLL/SLL适应症上的上市时间为2019年，而泽布替尼在2023年，也就是占领伊布替尼同样的市场份额，泽布替尼仅用了一年时间，而阿卡替尼用了整整4年！可见泽布替尼相对于阿卡替尼具有具有更大的竞争力！我们可以看到泽布替尼在美国的市场销售额已经非常接近阿卡替尼，今年（2024）2季度美国销售额，泽布替尼为4.7亿美元，而阿卡替尼为5.54亿美元，所以预计CLL/SLL新增患者泽布替尼的市场份额马上就会超越阿卡替尼，这也是我们认为泽布替尼在CLL/SLL适应症上会占到60%以上市场的主要原因。

按照几个药物的疗效及安全性对比，并且结合现有销售增长趋势，在不考虑其他BTK药物以及潜在临床试验导致标准疗法更新的情况下，我们预计泽布替尼最终将占到一线及二线CLL/SLL治疗的BTK市场60%左右市场份额，再加上泽布替尼用药时间至少延长30%，所以在CLL上的市场峰值测算为97*0.9*0.6*1.3（伊布市场峰值97亿，90%为CLL/SLL，泽布占60%市场份额，用药时间延长1.3倍），预计泽布替尼在CLL/SLL适应症上的销售峰值将有望达到65-70亿。（关于泽布替尼在FL的空间，我们可以择机另外写一个专题）。

如果加上其他适应症，MZL、FL、MCL和WM在美国每年新增患者达到CLL/SLL的67%左右，存量患者达到75%左右，泽布替尼在这些适应症上有明显的先发优势，预计泽布替尼有望在这些适应症上再获得50亿美元以上的市场空间（即使保守一点也有30-50亿），等到泽布替尼联合奥妥珠单抗在FL的二线治疗获胜上市，50亿美元将极有可能实现。

所以如果仅考虑现有获批的治疗方案，预计泽布替尼的销售峰值将超过100亿美元。（对于奥布替尼，虽然非头对头显示疗效可能也不错，但由于国内药企很难有 足够的资金去美国开头对头三期临床，而国内市场又太小，所以不在我们的讨论范围之内，这一点其实和亚盛的2575有点像）。

泽布替尼达到以上销售峰值的时间预计在5年以内，因为伊布替尼大概平均3年左右产生耐药，所以预计5年左右时间，随着伊布替尼现有患者逐步产生耐药，伊布替尼的市场份额将下降至10%左右，而同样5年左右泽布替尼将有望达到上述峰值。

以下是我个人做出的BTK全球销售的预测：

现有药物竞争格局讲清楚了，接下来的问题是替代疗法会如何演绎？包括所谓第三代非共价BTK，还有就是固定疗程方案的影响。这个我们在接下来会陆续研究。

申明：以上内容仅供学术探讨，概不作为股票推荐之所用，风险自担！