AK112将成为三阴乳腺癌的标准疗法

（原标题：AK112将成为三阴乳腺癌的标准疗法）

$康方生物(09926)$ $科伦博泰生物-B(06990)$

先说句题外话，无论是从患者的角度还是医生的角度，获得最佳的治疗才是最重要的，所以对于创新药而言，疗效分析才是最重要的，只要你是疗效最佳的，销售放量只是水到渠成的事情，根本就不需要特别担心。

目前创新药公司属于数据真空期，但临床进展还是非常值得关注的。

康方注册了AK112三阴乳腺癌（TNBC）的三期临床，又一个临床二期得到验证的适应症进入临床三期，而且又是一个有望成为一线标准疗法的大适应症，在取代K药的征伐上又迈出了坚实的一步！我们对此进行个简单分析：

1、目前TNBC的标准疗法

乳腺癌是欧美国家发病率最高的瘤种，2023年美国美国发病人数达到了31万人之多。

而中国乳腺癌年发病人数也达到了42万，而且整体发病人群相对其他瘤种而言比较年轻，医治意愿及支付能力也会更强。

乳腺癌按照治疗方式一般分型为雌激素/孕激素阳性、HER2阳性和三阴乳腺癌三种类型，占比分别65%、20%和15%左右，其中前两者因为可以靶向治疗，生存期都比较长，但三阴乳腺癌因为缺乏治疗手段，预后是最差的！

如果按照15%计算，美国三阴乳腺癌的年发病人数大概4-5万人，如果按照用药时间9个月，渗透率70%，年费用15万美金计算，这个适应症的市场容量达到30亿美元左右，再加上其他发达国家，大概全球三阴乳腺癌治疗的市场容量将超过60亿美元（含辅助和新辅助，晚期用药最好的药物，也往往是早期患者辅助和新辅最好的药物）。

晚期三阴乳腺癌之前的标准疗法是化疗，主要是白蛋白紫杉醇、或者白紫联合吉西他滨或者吉西他滨联合顺铂，ORR40%左右，PFS5-6个月，中位生存期一年左右。

之后K药开展了联合化疗对比化疗的临床试验：

Keynote355——K药联合化疗VS化疗： CPS≥10亚组中，联合组和化疗组ORR分别为53.2%和39.8%，DCR分别为65%和54.4% ; CPS≥1亚组中，两治疗组ORR分别为45.2%和37.9%，DCR分别为58.6%和53.6%。CPS≥10亚组中，联合组和化疗组的中位PFS分别为9.7个月和5.6个月(HR=0.65），CPS≥1亚组中，联合组和化疗组的中位PFS分别为7.5个月和5.6个月(HR=0.74;总人群中，两组的中位PFS为7.6个月和5.6个月(HR=0.82，95%CI 0.69~0.97)，但对于CPS<1的基本没有什么疗效。

再之后是一众的ADC药物纷纷进入临床三期，包括TROP2、HER2等等，但对于三阴乳腺癌的疗效有一定的进展，但远远没有满足医疗需求：

疗效相对比较好的是DS8201：

DESTINY-Breast04试验：针对HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）不可切除和转移性乳腺癌患者，TNBC亚组中，DS-8201治疗组对比化疗组，显著延长无进展生存期（PFS），分别为 8.5个月和 2.9个月 ，风险比为0.43。总生存期（OS）也显著改善，分别为18.2个月和 11.6个月，风险比为0.55。客观缓解率（ORR）上，DS-8201治疗组为 52.6%，化疗组为16.3%。

DESTINY-Breast06试验：针对HER2阴性TNBC患者，DS-8201对比研究者选择的化疗方案，降低疾病进展或死亡风险36%，延长PFS（6.9个月 vs 4.9个月） ，提高ORR（37.5% vs 23.7%）。

当然，这两个数据针对的是二三线的患者。

而TROP2的疗效数据就差强人意了，比如科伦博泰/默沙东的临床试验数据。

IMMU-132-01试验：对于难治性TNBC患者（n=108），客观缓解率（ORR）为33.3%，中位无进展生存期（mPFS）为5.5个月，中位总生存期（OS）达到13.0个月。

• Ⅲ期ASCENT试验：结果显示戈沙妥珠单抗治疗组较化疗组可显著改善患者的mPFS（5.6个月vs1.7个月）、OS（12.1个月vs6.7个月）和ORR（35%vs5%）。

虽然也是针对二三线的临床数据，但ADC药物理论上提前一线的PFS疗效预计也不会有特别大的提升。

3、靶免结合的双抗实现了真正的突破

最后，我们来看康方和普米斯l两个类似的药物，AK112和PM8002，分别是PD1/VEGF及PDL1/VEGF的双抗。

先来看康方AK112的数据：

高效的肿瘤缓解和疾病控制

依沃西联合方案客观缓解率（ORR）为72.4%，疾病控制率（DCR）为100%，其中完全缓解（CR）率为6.9%。后来公司更新了进一步的数据： 截至发稿，共新增5例肿瘤评估达到PR的患者（其中4例新增可评估均为PR的患者，1例由SD缩小到PR），调整后ORR约为78.8%，DCR为100%。

随访时间短，但优异远期生存获益趋势已显：

随访时间较短，数据尚不成熟，中位无进展生存期（mPFS）为9.3个月（6.24~NE），6个月PFS率为73.3%。

在PD-L1 CPS＜1的人群中，ORR为86.7%，mPFS为9.3个月（5.26~NE）。

* 截至发稿，新增2例PD-L1 CPS＜1的患者肿瘤评估达到PR，调整后ORR达 88.2%。

在PD-L1 CPS＜10的人群中，ORR为69.6%，mPFS为9.3个月（5.55~NE）。

* 截至发稿，新增5例PD-L1 CPS＜10的患者肿评达到PR，调整后ORR约为77.8%。

在PD-L1 CPS≥10的人群中，ORR 为 83.3%， 中位 PFS 尚未达到。

我们可以看到，ORR远高于历史上的任何疗法，比如化疗ORR也就40%左右，PDL1阳性的患者K药联合化疗也就上升到53%，而AK112接近80%的ORR，更值得关注的是居然有6.9%的CR率，这是非常难能可贵的！

需要注意的是PFS的数据尚不成熟，在这种临床试验中，一般随着时间的推移，PFS会有进一步的提升！即使如此，在K药效果不佳的CPS<1的人群中，其PFS也与K药CPS>10的人群相当！

唯一看起来比康方数据要好的是普米斯PM8002的数据（借用一下球友@木棉 整理的数据）：

ORR率与康方AK112相当，这也验证了PD1（PDL1）/VEGF组成双抗，靶免结合带来的疗效显著提升！某种意义上也是进一步验证了康方的数据！但其CR率和DCR率明显低于AK112。

PFS看起来PM8002比康方AK112要高一些，但这个数据明显是有问题的，可能是因为样本量太小导致的偏差，按道理应该PDL1表达越高疗效越强，AK112基本上在所有临床试验中，PD1表达越高疗效越好，K药也是如此，但普米斯8002在TNBC的数据居然是表达越高，PFS越低，所以这个数据有点不符合常识，而且CPS>10的患者PFS只有10.8个月，这个比起K药来说提升幅度也没有那么明显。而康方在高表达的PFS没有成熟。所以，预计康方AK112在TNBC中，疗效并不比PM8002差，也可能会更好一些。

4、结论及未来展望：

综上：三阴乳腺癌是比较典型PD1和VEGF都有一定疗效的适应症，而且将PD1（PDL1）/VEGF组成双抗，预计其疗效将突破过往所有临床试验的数据，更加值得一提的是PD1（PDL1）/VEGF双抗的安全性与PD1单抗相当，所以预计可以和ADC药物组成联合疗法，从目前的数据看，PD1（PDL1）/VEGF双抗联合HER2的Dxd的ADC将有望使得晚期三阴乳腺癌的PFS超过15个月，有望成为三阴乳腺癌的终极解决方案！

申明：以上内容仅供学术探讨，临床试验展望具有不确定性