探秘生命第二密码：蛋白质

探秘生命第二密码:

蛋白质

鸡鸭鱼肉、五谷杂粮……在吃货的眼里,只是满足口腹之欲的食物,很少会有人想到,食物中的蛋白质与生命活动的关联性。

在研究人员看来,蛋白质是基因功能的执行者,蛋白质之间相互作用是机体生命活动的基础,把蛋白质说成是生命的本原并不为过。

与基因科学一样,蛋白质同样是生物学研究的重要对象,而且蛋白质有着比DNA分子更为复杂的结构,已成为基因之外的生命第二密码。这门从研究鸡蛋清开始的学科,如今已深入到将熟鸡蛋还原为生鸡蛋,及找到某些癌症、阿尔茨海默症等重症的致病原因。

近期,中科院院士施一公带领的研究组在《Science》上发表研究成果,将酿酒酵母剪接体组装过程中的一个关键复合物的分辨率,推进至近原子的水平。另有国外研究团队宣布,获得了世界上第一个单分子高精度蛋白质图像。相关基础研究将有助于学界进一步发掘蛋白质的奥秘。随着分子医学进步,蛋白质药物迎来黄金发展期。

近5年来,商业蛋白质药物一直以年复合增长率10%左右的速度增长,目前年市场规模已超过千亿美元。重组蛋白质药物专家认为,这一市场还将持续发展,并将在2020年前后到达峰值。

不可或缺的生命能量

对于支持生命活动的关键物质的探索,人类总是有些后知后觉。就像生命体吐纳上亿年空气后,拉瓦锡才测定出空气的成分。关于蛋白质的研究,最早的记录距今不足300年。

18世纪,蛋白质被发现是一类独特的生物分子,通过酸处理能够使其凝结或絮凝。当时的科学家仅能确定蛋清、血液、小麦等都含这一类分子。到了19世纪,荷兰化学家格利特·马尔德对一般的蛋白质进行元素分析发现,几乎所有的蛋白质都有相同的实验公式。1838年,他的伙伴永斯·贝采利乌斯选择用“蛋白质”这一名词来描述这类分子。

禽蛋、肉类都被归为高蛋白食物,以此类推,人体必然也含有大量蛋白质。科学数据显示,蛋白质约占人体总质量的18%。从发丝到大脑组织、从内分泌激素到骨骼,都由蛋白质组成。

人体内的细胞每时每刻都在新生、死亡,蛋白质便是人体组织修补和更新的最重要材料。最显而易见的例子,长期忍饥挨饿、缺乏蛋白质摄入的人群总是面黄肌瘦、头发稀疏。而总能获得优质蛋白质的生物体,无论是皮肤还是身材都看上去更为饱满。

在身体的深处,不同的蛋白质如同精密的机器参与各种复杂的运作,例如血红蛋白负责输送氧气、脂蛋白负责输送脂肪,消化道内的蛋白酶促进食物的消化、吸收、利用的作用,还有更多的蛋白质参与到体液的酸碱平衡、神经系统的运作、激素调节等等。

如果说细胞中的DNA双螺旋结构携带了生物体的遗传密码,蛋白质则是驱动生命活动的能量。在分子生物学研究领域,探索蛋白质的意义并不亚于基因研究。

蛋白质的化学成分并不复杂,必须包含碳、氢、氧、氮4个元素,一般还会含有磷、硫、铁等十多种元素。但是,蛋白质的结构比DNA更为复杂。蛋白质最初是由α—氨基酸按一定顺序结合形成一条多肽链,是一维的。但一条肽链并不具备复杂的功能,必须再由一条或一条以上的多肽链按照其特定方式结合,并具有一定空间结构的化合物才能被称为蛋白质。这种如同绕线团的形成过程被称为蛋白质折叠。

蛋白质如何进行自我组装并形成一级到四级结构,目前科研人员知之甚少。

发现蛋白质结构的“长征路”

过去几十年中,但凡在蛋白质结构研究方面有所突破的科学家,往往能获得诺贝尔奖垂青。上世纪60年代,美国科学家Anfinsen研究发现,去折叠的蛋白质在体外可以自发进行再折叠,并提出蛋白质折叠的“热力学假说”。Anfinsen因此获得1972年诺贝尔化学奖。

1982年,英国分子生物学家亚伦·克鲁格因为开发结晶学的电子衍射法测定核酸蛋白质复合体的立体结构等成就,获得了诺贝尔化学奖。3年后,又有一位美国科学家因发现X射线测定晶体结构以及蛋白质结构的方法,获得诺奖。

尽管测定一个蛋白质结构的难度已经降低,但蛋白质的可变性和多样性决定了科学家需要花费大量精力去分析生物体内蛋白质。但这种近乎竭泽而渔的研究,在揭开蛋白质秘密过程中只是一小步而已。

近期披露的一些成果仍让人感到振奋。在arXiv(一个收集科学论文的网络数据库)上,一个研究团队宣布利用低能量全息电子显微镜以及石墨烯材料来采集单个蛋白质的图像。分析认为,有了这种技术,未来可以解析先前无法结晶的蛋白质,也能更精准地从多方面研究蛋白质构造。

而中科院院士施一公带领的研究组,将酿酒酵母剪接体组装过程中的一个关键复合物的分辨率推高至3.8埃,接近原子分辨率。

剪接体是由RNA(核酸)和蛋白质组成的一种复合物,也是将RNA翻译成蛋白质、参与生命活动的关键,是真核生物最基本的分子机器之一。而基因的错误剪接或剪接体的错误调控与许多疾病相关。

改变蛋白质或改变命运

对于科学家来说,获得某个蛋白质精细结构是职业生涯的里程碑事件。普通人可能更乐意了解蛋白质工程发展给人类健康带来的好处。

鸡蛋加热后,蛋白和蛋黄都会凝固,从一个卵细胞成为食物,这种变化在固有的认知中是不可逆的,这被称为蛋白质的变性反应。但2015年爆出的一条新闻则颠覆了人们的观念。

据UCI NEWS月刊报道,美国加利福尼亚大学的教授和澳大利亚科学家将凝固的鸡蛋白恢复成原来的液体状态。据介绍,由于热量和化学反应,鸡蛋里一种叫“溶菌酶”的透明蛋白质会变白凝固,再生成新结构。科学家们使用尿素以及机械设备令已经凝固的蛋白质重新恢复成液体。指挥这项研究的Gregory Weiss教授表示,将蛋白质进行分离的技术蕴藏巨大的潜力。一个希望就是,简化人工蛋白质的形成,大幅降低癌症药物的成本。

来自美国的研究人员称,一种名为SIRT1的蛋白质被发现可以延长老鼠寿命,基于这项研究未来可能研发出减轻与年龄有关的新陈代谢疾病以及慢性疾病的分子。目前研究尚处于早期,有朝一日将应用在人类身上。

还有更多研究表明,某些蛋白质和致命疾病相关。如果能深入了解蛋白质折叠与错误折叠的关系,将会对致病机制的阐明以及治疗方法提供重要线索。

近日,英国癌症研究所发布新闻称,通过分析致癌蛋白不同于非致癌蛋白的独特行为,绘制出这些蛋白的“社交网络”图谱。研究人员发现,致癌蛋白与非致癌蛋白相比,往往有特殊的“社会行为”特征。利用计算模型绘制出致癌蛋白相互作用方式的图谱,将帮助研究人员更好地预测抗癌药物的目标蛋白。

如同橡皮擦一般,被逐渐抹去记忆的阿尔茨海默症患者,大脑中会出现淀粉样斑块。现有的医学对于这种疾病束手无策,只能眼睁睁地看着患者智力水平越来越低直至死亡,研究认为这种疾病与蛋白质聚沉或错误折叠有关。

2014年7月,施一公团队就公开展示了与阿尔茨海默症发病直接相关的人源γ分泌酶复合物的精细三维结构。施一公比喻称,这项成果相当于让人从100米外看一个馒头变成了5米外看一个馒头,未来的目标是把看馒头的距离缩小到10厘米。

孤独症群体,或许比阿尔茨海默症患者更为不幸。因为异常的染色体以及候选基因,导致蛋白质异常表达,有些人生来孤独而且将可能永远孤独。

中科院上海生科院神经科学研究所仇子龙研究组,发现了孤独症相关蛋白MeCP2的新功能。MeCP2 是一种甲基化 DNA 结合蛋白,负责招募转录抑制复合物并且关闭基因表达。人类 MeCP2 基因的突变或者拷贝数增多,均会导致孤独症等发育性神经系统疾病。该研究组的实验揭示,MeCP2 参与小RNA 剪切加工的新功能,并提示此功能是MeCP2 基因突变导致发育性神经系统疾病的相关致病机理。

科学家们还发现,数年前令全球谈之色变的疯牛病、禽流感等疫病同样与蛋白质有关。

美国生物化学家斯坦利·普鲁辛纳发现了命名为朊病毒的致病变因子,这是导致动物感染疯牛病的元凶。朊是蛋白质的旧称,也就是说斯坦利认为这种致病因子是一种毒蛋白,是一类不含核酸而仅由蛋白质构成的可自我复制并具感染性的因子,它在生物学的位置至今未确定。因为这一发现,斯坦利获得了诺贝尔生理医学奖,此后,英国一个研究小组又发现了一种称为Glypican-1的蛋白质存在会导致异常朊病毒数量的上升,进一步揭示疯牛病致病原因。

今年1月,英国科学家在《自然》杂志发表论文称。发现了一个名为ANP32A 的单一蛋白质,可以限制甲型禽流感病毒在哺乳动物中的运作。专家评论称,这一发现推进下去,可能给开发新的抗病毒药物开辟道路。

蛋白质体学前景远大

基因是生物的遗传密码,科学家可以通过直接修改基因来救治某些病人,通过基因筛查来提示人们罹患某种疾病的风险。然而,蛋白质是基因功能的执行者,需要化学药剂直接与蛋白质结合发挥效用。从这一角度来说,改变蛋白质也将改变命运。未来人类若要攻克癌症等绝症,或许将是基因技术和蛋白质技术两者的结合。

虽然不如基因领域那样火爆,蛋白质体学市场近年来的发展也十分稳健。咨询机构MarketsandMarkets报告称,蛋白质体学市场发展的主要原因是蛋白质体学仪器领域涌现出越来越多的创新和发展,以及研发经费有所增加。2013年,这个市场的价值达到了102.23亿元。到2017年,全球蛋白质体学市场的产值预计为172亿美元,年均复合增长率为14.2%。

市场调查公司BCC Research认为,蛋白质体学研究市场主体将转移到研究结果适用的药物研发和医药物品开发、诊断,最终转移到消费者市场领域的适用等。最终消费者市场中成长最多的将是诊断市场,预计2017年将达到15亿美元规模。

我国对于蛋白质体学的研究同样投入大量的人力与财力。总投资高达7.56亿元、具备国际顶尖设备的国家蛋白质科学研究(上海)设施已在上海浦东张江落地,拥有第三代同步辐射光源、原子力显微镜、核磁、电镜等国际一流设备。一流的硬件设施或将改变蛋白质科学的研究方式,助力我国的蛋白质研究攀上全球生物产业的高峰。