君实生物：一款中国生物创新药如何敲开欧美的大门 | 一封家书

（原标题：君实生物：一款中国生物创新药如何敲开欧美的大门 | 一封家书）

致所有关心出海的中国制药业同仁：

我在美国的制药行业工作超过25年，一直都在抗肿瘤药研发领域。对于出海，我有些自己的感悟可以和同事、友人们分享。

我现在住在美国东部的马里兰，担任国内创新药企君实生物（688180.SH/01877.HK）美国子公司TopAlliance的CEO，负责海外业务，包括研发、注册申报、商业化等工作。我们在马里兰的办公室对面就是美国国家癌症研究所（NCI），离美国国立卫生研究院（NIH）只有15分钟车程，离美国食品药品监督管理局（FDA）也只有20分钟车程。

因为这个地理位置的优势，我们马里兰团队的20多个同事中，大概有一半都曾经在FDA工作多年，所以这个团队比较擅长处理全球药物注册、法规相关的事务。作为中国公司在海外的分支机构，我们的工作时间也需要跨越两个时区，一些跨部门沟通会持续到晚上12点左右。

这是一封关于“出海”的家书，我还是想从我们的PD-1抗体产品特瑞普利单抗在美国获批说起。这是中国首个获得FDA批准上市的自主研发和生产的创新生物药，也是FDA批准的第一款治疗鼻咽癌的药物。

我们都知道，FDA有丰富的药物审评经验，和化学小分子药物审评相比，大分子生物药审评具有特殊的复杂性。从2017年我们在美国递交一期临床试验申请，到2023年10月药物获批，过程难言容易。

关于特瑞普利单抗成功闯关出海的故事，就从FDA获批当天开始说起吧。

获批

马里兰时间2023年10月27日下午2点左右，FDA给我们发了批准通知邮件，不久后就在FDA的官网公布了特瑞普利单抗获批的消息。

我收到消息后，立刻按照流程向公司管理层以及涉及信息披露的业务部门分享了这个好消息。不过那时已是北京时间的深夜，和还醒着的同事互道祝贺后，我开始等待更多人醒来。

其实早几天就有即将获批的征兆了，因为FDA从10月中旬开始就和我们确认药品的说明书以及他们官方新闻稿的措辞。按照惯例，说明书定稿之后就离获批不远了，另外在获批当天或前一天，FDA会和企业确认FDA的官方新闻稿。还有个不成文的现象，FDA喜欢在周五发批件。10月27日就是个周五，那天下午我隔一会儿就刷一下FDA的官网。

虽说有心理准备，但当获批真的到来，我还是有点百感交集。为了这一刻，我们从2012年立项开始准备了10年。我很少发朋友圈，但这件事我第一时间转发了FDA官网的新闻稿，希望把这个大好消息分享给所有的朋友、合作伙伴、国内的研究者们。

获批之后，很多人来道贺，也有很多人询问我们如何做到的，毕竟特瑞普利单抗是FDA历史上第一个批的鼻咽癌药物，同时在主试验里只有亚洲的患者，没有入组美国患者。在这之前，FDA针对一款只有中国数据的药物专门开过专家审评会，认为除了一些特殊情况，美国以外的单一地区人群无法支持其获批。所以大家还是会好奇，君实生物是怎么做到的。

FDA

针对特瑞普利单抗这个产品，我第一次和FDA接触是在2017年，为了申请临床批件，整个过程都通过书面交流和系统提交。真正面对面开会是在2018年第四季度，在某项研究二期临床结束节点（End of Phase 2，简称EOP2）举行了会议，我们希望以二期临床数据为基础，和FDA讨论如何在美国开展注册临床。

在FDA的办公室系统上完成预约后，我和医学、注册的同事一行6个人，与FDA医学、统计、项目管理相关审评员一共4个人，在FDA的会议室开了个会。这种会议一般都限时1小时以内，不会给企业额外的时间。

当时没想到的是，这是我们最后一次和FDA面对面开会。疫情期间，FDA所有面对面会议都取消了，改为线上会议，直到现在都很少有线下会议了。

在正式做注册临床之前，跟FDA达成一致是很重要的。他们主要考虑几个内容，你想做哪个适应证，试验怎么设计，对照组怎么选择，打算在全球什么地方入组什么人群，统计假设是什么，主要终点和次要终点是什么，可批的试验终点是什么……

这些是需要公司内部国内外同事通力合作的，从医学到临床运营到统计。我们还做了好几遍演练，谁来主持，谁来主讲，什么问题由谁回答，交叉领域的问题谁先谁后等等，不能有问题大家就随便拿起话筒说，都要事先排练和预演。

几年前，FDA对于在缺乏有效治疗方法的疾病临床试验中美国患者的比例要求还是比较宽松的，整体原则是临床试验招募的人群具有代表性。比如鼻咽癌在美国相对少见，在美国招募鼻咽癌患者非常困难，而且鼻咽癌是未满足的临床所需，对于这类情况，FDA的态度比较开明，在沟通时认可了我们在亚洲开展研究的计划。

但是现在来看，FDA这几年监管要求的变化还是比较大的，对于临床试验中美国患者比例、欧美患者比例要求都比以前更高、更严了。

核查

值得一说的还有现场核查，FDA要到我们的生产以及临床试验单位现场来核查，这是批准一款新药之前的必经步骤。在有多年FDA/CDE（中国国家药监局药品审评中心）质量和核查经验的王刚博士带领下，我们的质量和生产团队做了长达3年的准备工作。

本来核查应该安排在2021年底，但因为疫情，FDA的检查员无法成行，我们跟国内几个一同等待FDA核查的药企合作，和FDA开了多次会议，商量如何避免核查人员被新冠病毒感染，怎么创造一个安全的闭环环境，尽量保证检查员在安全区内的通勤安全。最终大家讨论出了一个方案，但还没来得及具体执行，全球疫情基本结束。所以在推迟大概一年半后，FDA的检查员终于来到我们的工厂。

生产现场核查的地点是在我们位于苏州吴江的生产基地，仅仅是核查之前的材料预审阶段，工厂就已经收到了10多轮FDA提的信息要求，其中包括通过4轮FORM-4003信息要求（FDA评审阶段要企业提供的一种信息要求），工厂为检查提供了800多份文件资料。

而为了准备FDA的现场核查，我们内部进行了5轮模拟检查，模拟检查员都是前FDA和世卫组织的监管人员。5轮审查共发现300多项需要整改的缺陷项，我们对这些缺陷项一一进行了整改，同时准备了300多份mini-PPT报告以备回答FDA提出的问题。

4名FDA的核查员到苏州工厂进行了为期10天的现场核查，期间他们基本都是高强度工作，核查每天持续一整天，他们晚上回酒店还需进一步审评我们提供的材料和写报告，有任何问题或者任何疑问都会在第二天跟具体操作人员单独问询。

很明显，他们开始时还是比较谨慎，问得很仔细。一周之后，他们对我们的质量体系和执行比较了解后，工作气氛就放松很多。

除了准备mini-PPT，我们的生产和质量团队还准备了超过350个与核查相关的问答，这些问答分为六大体系，可以帮助我们的同事在核查期间完整、自信地回答FDA的问题。因为工厂员工大多数都是中国本土员工，过去的文件体系以中文为主，那两年我们对超过2000多份文件进行了翻译，翻译的字数超过了1千万字。现在，我们工厂内的双语文件体系已经建立完善，后续所有的文件都是双语的。

在实际的核查过程当中，根据FDA的要求，我们生产了2批原液和1批制剂，最后现场生产的原液和制剂全部符合放行标准。

FDA的核查向来以严格著称，除了访谈、文件审阅、生产现场和实验室检测观摩，我们有200多位同事在现场回答了FDA共300多个问题。FDA花了20多个小时观摩生产现场和实验室检测，仅在制剂灌装的那一天，FDA的官员就观摩了8个小时。

最终生产现场核查顺利通过，没有严重或者是重大的缺陷。

随后在2023年8月， FDA核查专家对3家开展了我们鼻咽癌研究的临床中心进行了非常严格和细致的现场核查，对我们临床医院的研究水平给予了充分认可，认为研究团队成员尽职尽责，严谨的工作方式保证了临床试验质量。

出海

FDA来中国核查过化药厂，但查生物药厂是第一次。我们通过之后，也跟很多同行分享了经验教训。

现在大家都在焦虑出海，FDA的要求确实很严格，检查员都有非常多年的经验。FDA最讲究的是科学，一个问题如果你有充分的科学解释，能提供数据支持并提出符合GMP（药品生产质量管理规范）标准的见解，FDA也会客观评价。

还有很重要的一点，我们跟很多合作伙伴交流过，FDA现场核查的时候，要查历史记录，就是查这个厂成立之后发生过什么偏差，是如何整改的，包括操作上和制度上的整改，怎么避免同类问题的发生。FDA的理念是，你要有一套质量系统来保证你能应对将来可能发生的新问题。

说到出海，特瑞普利单抗现在已经在超过35个国家和地区获批，过程中我们也跟欧洲（包括英国）、澳大利亚、新加坡等全球各地的监管机构打交道。

欧盟的药物监管机构是EMA，其审评员来自27个欧盟成员国。相比单一国家的监管机构，EMA审评一定程度上会受到各成员国不同诉求的影响，这些国家在临床需求、经济水平等方面都存在不同，每个申请项目所面临的审评要求都可能存在差异。

FDA现在对临床试验的要求非常明确，要做MRCT（Multi-regional Clinical Trial），也就是我们说的国际多中心的临床试验。但EMA官方还没有明确规定，是否批准需要综合考量临床的需求、疾病的自然分布情况和试验结果。像我们今年9月在欧盟获批的食管癌适应证，它就是基于一项纯中国研究，鼻咽癌适应证研究入组的也都是亚洲人群。

另外，FDA是不做药物定价规范的，都是企业自己结合市场情况独立定价。但在大部分全民医保的欧洲国家，EMA获批后，各个国家的获批准入需要和政府谈好价格才能上市。

现在我们说“出海”，也不仅仅是欧洲和美国。全球范围内有相当一部分国家会拿美国、欧盟作为参考地区，这些国家的监管部门会要求你提供在美国、欧盟审评的所有文件、问题、回复，他们中不少跟FDA有沟通交流机制，可以进行多个国家监管部门的同步审评。我们在澳大利亚和新加坡的上市申请就是通过Project Orbis提交，这个计划由FDA发起，为FDA和其它国家及地区的监管机构搭建合作机制和框架，有助于肿瘤患者更早地获得来自其他国家的新疗法。

所以，特瑞普利单抗在美国、欧盟的获批，成为其在全球注册的“敲门砖”。

接下来，在已经获批或即将获批的几十个国家和地区，我们的工作重心将转移到商业化上。现阶段我们采取的海外商业化策略以合作为主，借助在当地拥有丰富商业化经验的合作伙伴的能力，打开市场，树立特瑞普利单抗的品牌。而像中国香港、新加坡这类相对较小的区域，我们正在尝试自己经营。同时，在原有基础上进行各国的适应证拓展也是我们海外团队目前的工作重点。

特瑞普利单抗的出海让同行看到了希望，中国的创新生物药也可以通过欧美监管部门的批准，说明我们的生产和研发水平达到了国际标准。所以我们需要坚持做创新，要解决未被满足的临床需求。

我在美国很多年了，10年前国内基本上没有太多的抗癌新药，经常有患肿瘤的朋友托我帮他们在美国寻找药物或者治疗方式。这10年变化很大，国内研发的新药好药更多了，治疗方法也多了，这也体现了中国新药研发能力的增强。我们的药物研发，从模仿、跟随到现在在个别领域做到了引领，这是大家一起努力的结果。

我们也要有信心，要看到未来的方向，还要立足中国、解决全球临床所需。真正解决临床所需了，企业的商业价值也会实现。

姚盛

2024年12月于马里兰

（君实生物高级副总裁姚盛 口述，瞿依贤 整理）