中国“血癌”领域首个挑战全球专利药物诞生

中国证券报记者从国家食品药品监督管理总局官网获悉,双鹭药业申报的来那度胺目前已进入“审批完毕—待制证”状态,包括来那度胺的原料药(受理号CXHS1400204)和三个规格的胶囊(受理号CXHS1400266、CXHS1400267、CXHS1400268)均已审批完毕,这意味着申办单位双鹭药业和卡文迪许很快就将获得新药证书和注册批件。

来那度胺是多发性骨髓瘤市场中的霸主,由美国新基公司研发成功,双鹭药业此前的参股公司南京卡文迪许生物工程技术有限公司(简称“卡文迪许”)于2007年立项研发并成功挑战美国新基公司的全球化合物专利。此举也意味着卡文迪许为国内仿制药行业创立了一条研发和创新相结合的道路,在业界树立了一个典范。

来那度胺上市在即

中国证券报记者获悉,从“审批完毕—待制证”到获得生产批文,实现生产上市应用于患者,还需经历原料药的GMP论证,历时还需一个月左右的时间。这也意味着由卡文迪许历经十年光阴,研发并成功挑战美国新基公司全球化合物专利的药物——来那度胺的上市日期近在咫尺。

医药市场上,“一招鲜吃遍天”的例子并不鲜见。国内信立泰的氯吡格雷,东阳光药的磷酸奥司他韦,美国梯瓦制药的格拉替雷都是靠一颗神药而独步天下。来那度胺是最近的一个例子,它是美国新基公司开发的新一代血液病治疗药,主要用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症,二者都是恶性血液疾病。

2005年12月,美国FDA批准新基公司研制的来那度胺胶囊上市。2006年6月,FDA批准来那度胺联合地塞米松用于治疗多发性骨髓瘤。FDA及欧盟EMA也先后在2014年前后批准将来那度胺用于多发性骨髓瘤的一线治疗。

作为美国医药界后起之秀的新基公司,仅靠来那度胺一药就独步天下。根据新基公司近年年报数据,在美国及北美地区,来那度胺2013年销售收入42.8亿美元,2014年达到49.8亿美元,2015年为58亿美元。新基公司董事会称,来那度胺的全球年销售额预计5年内将再翻一番,至2020年年售峰额或高达100亿美元,成为全球最受关注的重磅产品。

来那度胺在国内是治疗多发性骨髓瘤的急缺用药,也是效果最好的药物。卡文迪许于2007年立项挑战新基公司的化合物专利,并以无效其专利为目标。研发过程中,卡文迪许发起针对新基公司的本品化合物专利无效诉讼,并赢得北京市高级法院的终审判决,在突破原研药物的合成专利和晶型等专利限制后,于2016年4月份被国家食药总局列为加快审评品种,为本品化合物的上市扫清了法律障碍。同时,来那度胺也是5个“国家医保首批谈判名单”品种之一。西南证券医药研究员朱国光认为,来那度胺有望在未来3年内独享国内市场,峰值销售或将达15亿元,贡献超5亿元净利润。

成功挑战国际专利

在中国专利数据库中,可以检索到美国新基公司在中国申请了29件与来那度胺相关的专利,部分核心专利的有效期2024年中期才到期。

业内人士告诉中国证券报记者,鉴于来那度胺的专利状况,若要研发国产版的来那度胺,就需要挑战并克服来那度胺化合物专利逾越适应症专利的壁垒,研发一条与新基公司专利路线不同的合成方法,并发明新的晶型以及充分注意其他专利对本品的开发限制,使研发建立在符合专利法和药品研究的各指导原则之上。

这一挑战绝非易事。卡文迪许研发团队发明了一条全新路线合成来那度胺,并于2009年5月向国家知识产权局递交了“3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体”的专利申请文件。该专利目前已经授权。

另外,卡文迪许还发明了来那度胺的三种新的多晶型物I、II、III。该发明已于2009年10月向国家知识产权局递交了“3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物”的发明申请文件。该专利目前已经授权。通过开展的专利应对策略,卡文迪成功逾越了新基公司的专利壁垒。

2014年10月,卡文迪许研发的来那度胺由双鹭药业开展并完成在国内血液病医院验证性临床研究,并于同年11月18日在国内第一家申报生产。经历了史上最严厉的722核查并成功经受住了研发质量的考验。

卡文迪许的专利挑战和上市申报步伐引起新基公司的重视,其一边与卡文迪许、双鹭药业谈判,一边寻求法律支持。从2013年至2016年3月,卡文迪许与新基公司进行了三年的诉讼拉锯战。官司从国家知识产权局专利复审委员会打到北京市一中院,尔后又打到北京市高级法院。三场诉讼皆以卡文迪许的胜诉告终。